스타틴 통해 LDL-C 낮출수록 심혈관 이환율도 감소
대사증후군 Fibrate 병용하면 심혈관 예방할 수 있어

약사님 오늘도 건강하신가요?
여러분은 격년으로 실시되는 국가 지정 건강검진을 받으시는지요? 40대 후반인 오거리약국 황은경 약사는 5년 만에 건강검진을 받았네요. 작년 우연한 기회에 잰 혈압이 135/90이라 얼마나 놀랐는지 모릅니다.
분명히 몇 년 전의 혈압은 110/80이었는데 선친이 물려주신 본태성 고혈압이라 어쩔 수 없더군요. 환자들에게는 늘 JNC 7 가이드에 따라 제대로 혈압 관리하려면 110/70이 될 때까지 약 잘 챙겨먹고 저염식과 운동을 해야 한다고 입이 닳도록 얘기했는데 말입니다.
이런 현실 앞에 병원 처방에 따른 혈압약 먹으며 고혈압을 인정하고 싶지는 않았습니다.
침묵의 살인자인 고혈압이라지만 머리가 아픈 것도 아니고 혈압으로 몸이 무겁거나 힘들다고 느끼지 않았기 때문입니다.
우선 디톡스를 한 이후 건강검진을 받기까지 한 10개월 동안 야채 섭취량을 2, 3배 이상으로 늘리고 주 3회 운동을 제대로 실천했지요. 저염식과 견과류를 먹고 커피대신 녹차나 보이차를 마셨습니다. 그 동안 알지만 게으름으로 하지 못했던 것들을 실천하면서 몸이 점점 건강해지는 것을 느꼈고 건강검진으로 이러한 생활의 변화가 얼마나 큰지를 수치로 확인하였습니다.
우선 혈압 수치는 128/68mmHg이고, 공복혈당 94mg/dl, 총 콜레스테롤 184mg/dl, HDL 85mg/dl, TG 87mg/dl, LDL 81mg/dl, 혈색소 15.7g/dl이 나왔습니다.
낮은 HDL과 높은 TG가 한국인의 전형적인 이상지질혈증인 죽상동맥경화증 호발성 이상지질혈증을 유발한다고 지난 호에 소개한 거 기억나시지요?
그리고 황 약사는 매일 ω-3, 비타민 B, C, D, 코큐텐, 유산균 ,칼슘&마그네슘을 먹습니다. 그리고 저함량 호르몬인 피임약 야즈1)를 섭취합니다.
이중에서 에스트로겐은 HDL을 높이고 LDL을 낮추는 것으로 알려져 있습니다. 또 운동과 ω-3, 견과류가 이상적인 지질수치를 이루어주었습니다. 덤으로 변비도 극복했습니다.
어떠한 이론도 아무리 좋은 약도 내가 먹어보고 체험하고 실천하지 않으면 환자들에게 자신 있게 말하지 못합니다. 스스로 식이와 운동을 실천하며 약학적 지식을 습득한 후 환자와 눈을 맞추어 얘기하면 약사님 모두 복약지도의 달인이 될 수 있습니다.

1. The Lower, The Better
혈압의 경우 미리 알려진 대로 JNC 8 가이드는 당뇨를 가진 환자의 혈압기준조차 140/90으로 많이 완화하였다. 엄격히 혈압을 관리한다하여 심장질환이라는 합병증이 줄어들지 않았기 때문이다. 반면 고지혈증의 기준이 되는 NCEP2)-ATP 가이드라인은 강화되고 있다.
1985년부터 시행된 NCEP-ATPⅠ가이드라인은 관상동맥성 심장질환(coronary heart disease, CHD)의 1차 예방을 위해 저밀도 지단백 콜레스테롤(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)을 낮출 것을 제안하였다.
ATP Ⅱ에서는 CHD의 2차 예방을 위해 LDL을 100 mg/dL 이하로 강력하게 감소할 것을 권고했다.
2001년 개정된 ATP Ⅲ에서는 보다 강화된 LDL-C 강하요법이 필요한 환자에 대한 세부적인 지침이 추가됐고 동맥경화증 발생의 위험 인자를 다수 보유한 환자에 대한 1차 예방에 대해서도 기술됐다. 1차적 치료 목표로 statin을 이용한 LDL-C의 관리를 강조하고, 특히 다양한 위험 인자를 강조하고 적절한 위험 평가를 하기 위해 CHD와 동등한 위험 인자(CHD risk equivalent)의 개념이 도입되었다.
CHD risk equivalent는 향후 10년 이내에 CHD가 발생할 위험이 20% 이상으로, 이미 발생한 CHD와 대등한 정도의 위험을 의미한다. ATP Ⅲ에서 분류한 CHD risk equivalent로는 다른 유형의 동맥경화성 질환들 즉, 말초동맥질환, 복부대동맥류, 증상이 있는 경동맥질환과 당뇨병 또는 다수의 위험 인자를 가진 경우를 포함한다.

2. Statin의 효과
주로 statin은 심혈관질환, 뇌혈관질환예방을 위해 처방되지만 그 외에도 여러 작용을 할 수 있다. 스타틴을 통해 LDL-C를 40 mg/dL 낮출 때마다 심혈관질환 이환률과 사망률을 22% 감소시킬 수 있다.3)
심뇌혈관질환에 관한 연구는 관상동맥질환의 발생을 예방하고 사망률을 개선시키는 효과가 있는 일차예방 연구(primary prevention trial)4)와 이미 관상동맥질환이 발생한 환자에서 심장질환의 재발 예방, 관상동맥질환에 의한 사망률이나 총 사망률 감소 효과를 알아본 이차예방 연구(secondary prevention trial)5)가 있다.

* 심혈관질환 예방효과
staitn이 심혈관질환에 효과가 있다는 것은 이미 4S6)연구와 2만500명의 고위험 환자군을 평가한 Heart Protection Study, 4000명 이상의 급성 심근경색이 있는 환자에게 프라바스타틴투여로  심혈관계 사건 발생을 24% 줄인 CARE 7)연구로 보고됐다.
1만 명 이상의 관상동맥질환을 가지고 있고 LDL-C 130 mg/dL 미만의 환자를 대상으로 한 TNT 8)연구도 있다.
현재 심혈관질환이 있는 환자의 이차예방 지침은 staitn치료를 되도록 빨리 시작하고  LDL-C 목표를 ≤ 100 mg/dL로 하며 staitn용량을 적절히 조절해 LDL-C 수치를 30~40% 감소시키도록 권유하고 있다. staitn은 심혈관질환 혹은 말초 동맥경화질환을 가진 환자에 효과가 있고 또 관상동맥중재술을 받을 때도 심근 손상 예방을 할 수 있다는 주장이 나오고 있다.

* 고혈압으로 인한 이차질환 예방효과
ASCOT-LLA 연구9),JUPITER10) 연구에서 고혈압 환자 대상으로 한 분석에서 심혈관계 합병증 발생이 통계적으로 유의하게 낮아졌다.

* 뇌졸중
허혈성 뇌졸중 특히 비치명적 뇌졸중의 일차 및 이차예방에도 staitn이 효과가 있다는 연구보고가 있다. 최근 9개의 staitn임상시험을 분석한 결과 관상동맥질환이 있거나 고위험군 환자에게 5년간 staitn을 투여하여 추가로 뇌졸중을 예방할 수 있었다.
staitn은 내피기능을 보존하고 항산화, 항염증 작용 및 세포자멸을 방지하는 작용을 한다. 따라서  뇌의 저산소증, 국소빈혈 및 재관류가 일어나는 동안 신경을 보호하여 항혈전 작용을 한다.
알츠하이머병의 치료에서 statin 사용에 대한 근거는 아직 불충분하나 아밀로이드 전구체 단백질(amyloid precursor protein)의 대사를 억제하는 기전을 통해서 알츠하이머병에 영향을 줄 수 있다는 가설이 제시된 바 있다.11)

* 당뇨병성 신증
당뇨병성 신증 환자에게 피타바스타틴을 투약했더니 세뇨관 손상이 감소됐다. 이는 콜레스테롤 감소기전과 다른 산화 스트레스 감소와 관련이 있는 것이다. 피타바스타틴은 다른 statin 요법이 당뇨병 발생 위험을 9% 증가시키고, 특히 statin 고용량 요법에서 당뇨병 발병률이 높다는 연구결과가 보고와 달리 당뇨환자의 당화혈색소 수치에 변화를 주지 않고 HDL을 높이는 효과가 크다.12)

3. Fibrate의 작용

4. Fenofibrate와 Statin의 병용요법
fibrate는 gemfibrozil과 fenofibrate이 대표적인 약물이다.
gemfibrozil은 statin과 병용해서 사용하면 근육독성에 대한 위험성이 높아지기 때문에 현실적으로 fenofibrate가 statin과 병용해서 사용하기에 안전하다고 볼 수 있다. statin은 체내에서 glucuronidation 또는 cytochrome p450 (CYP) 효소에 의한 산화적 대사의 두 가지 대사 과정을 거치게 되는데, 이 때 관여하는 효소가 gemfibrozil의 대사에도 관여하여 statin의 경쟁적 억제제로 작용하므로 대사되지 못한 statin에 의한 이상반응 발생률이 높게 나타나는 것이다 횡문근융해(rhabdomyolysis)증 발생빈도가 gemfibrozil이 fenofibrate에 비해 10배 정도 높게 나타나는 것으로 알려져 있다.15)
statin과 fibrate의 병용은 TG가 높으면서 HDL-C이 낮은 사람의 잔여 위험성을 상당 부분 감소시켜 주며 특히, 대사증후군이 있는 경우에 심혈관질환 예방에 도움이 된다.
statin이 LDL-C을 조절하고 fibrate가 TG와 HDL-C을 조절하여 입자 크기를 더 작게 만들어 상호보완적인 효과를 나타낸다. 특히 Simvastatin과 fenofibrate를 병용시 TG가 높고 HDL-C이 낮은 대사증후군의 성상을 가진 당뇨병에서 효과가 있다는 것이 밝혀졌다.

5. 나이아신
유럽 이상지질혈증 가이드라인에 따르면 나이아신을 복용하여  HDL-C를 15~30%까지 증가시키고, LDL-C는 15~18%, TG는 20~40%까지 감소시킬 수 있다고 한다.
apo B 지단백의 합성과 분비를 줄여, LP(a) 수치를 고용량 요법에서 30%까지 감소시키고 부분적으로 HDL 분해대사를 감소시키는 동시에 주로 간에서의 apo A1 합성을 늘려 HDL-C를 개선하는 기전이다.
그러나 심혈관계질환 예방에 효과가 있다는 연구결과가 나오지 않아 사용이 주춤한 상황이다.

6. 오메가-3 지방산
오메가-3 지방산은 주로 TG를 30%정도 감소시키고, 혈전형성을 억제하며, 항염증 작용과 함께 프로스타사이클린(prostacyclin)과 산화질소(NO)를 증가시켜 동맥경화증 예방에 도움이 된다. 항부정맥 효과를 보인다는 보고도 있다.
중성지방혈증에 단독으로 쓰이기도 하고 statin과 함께 사용하기도 한다.
 

각주)-----------------
1) 자궁내막증 병력이 있는 필자는 저함량 피임약을 갱년기장애를 극복하고 과다 월경을 막는 역할로 복용.
2) NCEP(National Cholesterol Education Program),ATP(Adult Treatment Panel)
3) 임상연구들을 메타분석한  CTT(Lancet 2010;376:1670-1681) 연구결과
4) JUPITER, MEGA, WOSCOPS 연구; 이 중 MEGA study는 총 콜레스테롤 수치가 240~270 mg/dL인 일본 사람에 프라바스타틴을 투여한 연구
5) 4S, CARE, LIPID, MIRACL, IDEAL, TNT 연구  
6) 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study);4444명의 협심증이나 심근경색증이 있는 환자에 심바스타틴을 투여한 연구로 LDL-C 35% 감소, 총 사망률 30% 감소, 심장질환 재발률 34% 감소, 뇌졸중 30% 감소

7) 총 콜레스테롤 농도가 240 mg/dL 이하라 할지라도 LDL-C가 125 mg/dL 이상인 경우에는 적극적인 치료를 해야 한다는 것을 제시한 연구

8) 고용량의 스타틴이 저용량에 비해 동맥경화의 진행을 억제, 정상 LDL-C이고 동맥경화반이 있는 환자도 효과
9) 총 콜레스테롤이 6.5 mmol/L 이하인 1만9342명 고혈압 환자에 아토르바스타틴 10 mg 투약하여 관상동맥질환의 발생 예방과 사망률 개선이 36% 감소.
10) LDL-C가 낮거나 정상이면서도 hs CRP가 높은 환자에 로수바스타틴 20mg투여로 심혈관질환발생예방효과를 본 연구이다. 심근경색 54% 감소, 뇌졸중 48% 감소, 혈관재형성이나 불안정형 협심증 발생 47%, 전체 사망률 20% 감소하였고 지질대사는 LDL-C 50% 감소, HDL-C 4% 증가, 중성지방은 17% 감소하였다.
11) Nature Reviews Neuroscience 2005;6:325-331
12) 프라바스타틴의 경우에도 당화혈색소에 영향을 주지 않는다.
13) sdLDL( small dense LDL)은 혈관내피를 뚫고 혈관벽으로 침투가 용이하며 산화가 잘 일어나는 특성을 보여 죽상경화증을 유발하기쉽다.

14) Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) 연구 결과, fibrate를 사용하면 망막병증에 효과를 나타냈고 혈당 조절과 동등한 정도의 예방 효과를 나타냈다(Diab Vasc Dis Res2011;8(3):180-89).
15) 5년간의 fenofibrate+simvastatin 병용요법과 simvastatin 단독요법의 이상반응 발생률은 유사하게 나타나 fenofibrate의 안전성이 입증됐다.