▲ 좌장: 동의성단원병원 최석광 원장/ 사진= 한국의약통신DB ▲ 사진= 한국의약통신DB

신경계 영역에서 인지장애의 진단 및 치료
- 가톨릭대학교 부천성모병원 신경외과 조광욱 교수

동영상에서 보는 바와 같이 기억력 장애로 인해 뇌 정밀검사를 받는 외래환자들이 점점 증가하고 있으며, 신경외과 전문의들도 바로 이러한 이유로 인해 치매에 대한 관심이 증대되고 있다. 2012년 보건복지부 자료에 의하면 고령인구의 증가로 인해 65세 이상 노인에서 치매 유병률, 즉 치매 환자가 계속해서 증가할 것이라고 한다.

처음에는 단순한 건망증이나 기억력 감퇴를 주소로 내원한다. 또 다른 사람의 도움 없이 진료 접수부터 납부까지 환자 혼자서 할 수 있지만 실제 일상생활에서 환자들은 기억력 문제로 인해 불편을 겪고 있다.

특히 치매가 많이 진행된 상황에서 중재할 수 있는 치료가 현재로서는 없기 때문에 조기 발견을 통한 조기 중재로 중증 치매로의 진행을 지연시키는 것이 최선의 치료라 할 수 있다.

즉, 경도인지장애(mild cognitive impairment, MCI) 단계에서 중재를 시작하여 치매로의 진행을 멈추게 하거나 진행을 억제할 수 있다면 환자 본인과 가족 모두에게 이익이라는 컨셉이 최근 치매 치료의 트렌드로 자리 잡았다. 초기 치매 환자 270명을 5년간 추적 관찰한 바에 의하면, ChEI(cholinesterase inhibitor)를 꾸준히 복용한 135명은 5년 후에도 전체의 90%가 큰 문제없이 일상생활을 영위하고 있었으나, ChEI 치료를 하지 않았던 135명은 5년 후 전체의 60%가 독립적인 생활이 불가능하였다.

치매란 무엇인가?
치매는 반드시 기억력장애를 수반해야 하며, 그 외 언어, 시공간, 계산, 도구사용 능력에 문제가 있고, 그로 인해 일상생활에 장애가 있어야 한다. 또한 한 번의 에피소드로 끝나는 것이 아니라 일상생활의 제약으로 인해 우울증이 동반되면서 점점 일상적인 생활이 불가능하게 되는 악의 고리가 형성되면 환자는 결국 침대를 벗어나지 못하게 된다.

치매의 종류로는 가장 흔한 알츠하이머성 치매부터 뇌졸중과 같은 혈관성 치매, 그리고 이 두 가지가 혼합된 복합성 치매가 대부분을 차지하며, 그 외 파킨슨병에 동반되는 루이소체 치매나 외상과 같은 에피소드를 동반하는 전두측두엽 치매는 드문 편이다.

유럽과 북미와 같은 서구권에 비해 우리나라와 중국, 일본과 같은 동아시아인에서는 혈관성 치매가 더 많다. 이에 비해 경도인지장애는 환자 본인이나 주변 사람들이 기억력 저하를 호소하나 일상생활에는 장애가 없는 상태로, 객관적인 검사에서는 실제로 기억력 저하가 확인된다(1.5 SD 이하).

치매에는 합당하지 않은 상태이지만 6년 후에는 80% 정도가 알츠하이머병으로 진행하기 때문에 MCI인지 아니면 정상적인 노화 현상인지의 감별이 중요해짐에 따라, 관련 바이오마커나 영상 이미지에 대한 연구도 활발하게 이루어지고 있다.

알츠하이머성 치매의 원인은 무엇인가?
뇌는 수많은 뉴런으로 연결되어 있으며, 뉴런의 연결부위 시냅스를 통해 분비되는 신경전달 물질 중 acetylcholine(Ach)이 치매와 관련이 있다. 뉴런이 손상되면 정상적인 돌기가 없어지면서 원추형 fibril tangle을 형성하고, 단백질 덩어리 senile plaque를 형성한다.

즉, 뉴런의 정상적인 돌기 내에는 미세소관이 있으며, 이 미세소관을 엮어주는 철사와 같은 역할을 타우 단백질(tau protein)이 하는데, 이 타우 단백질이 떨어져나가면서 청소가 되지 않고 쌓이면 원추형 fibril tangle이 senile plaque를 형성하면 알츠하이머성 치매가 발병한다. [그림] 하지만 아직까지 뉴런을 손상시키는 원인이 밝혀지지 않았다.

또한 정상 뇌에서 알츠하이머성 치매 뇌로 이환 되는데 개입하는 인자로, 노화, 유전자(한국인의 경우 apo E 유전자형, ε3/ε4), β-amyloid, 타우 단백질, free radical이 있으나 모두 인위적으로 조절할 수 있는 인자가 아니기 때문에 현재 알츠하이머성 치매의 치료법은 없고 진행 지연이 최선의 치료이다. 간혹 신경과와 신경외과에서 apo E 유전자형 검사를 통해 ε3/ε4 보인 여부에 따라 치매 종류를 진단하기도 한다.

혈관성 치매는 무엇인가?
뇌 전반에 걸쳐 변화가 있는 알츠하이머성 치매와 달리 혈관성 치매는 뇌 혈류의 문제, 즉 ICH(intracranial hemorrhage), 뇌경색이나 뇌허혈, 외상이나 뇌종양 등의 손상으로 인해 기억력이나 인지기능 장애가 발생한다.

병태생리학적으로 병인이 다르기 때문에 혈관성 치매는 알츠하이머성 치매와 달리 치료나 예방이 가능하다. 혈관성 치매는 갑작스럽게 발병 (abrupt onset)하고, 경과 또한 일정치 않으며 (fluctuation), 보행장애, 편마미와 같은 신경학적 증상을 수반한다. 모든 뇌졸중이 치매로 진행하는 것은 아니며, 대한뇌졸중학회 2008년 자료에 의하면 급성 허혈성 뇌졸중 환자의 20%가 혈관성 치매, 48.9%가 MCI로 진행한다고 한다.

따라서 뇌졸중 환자의 70% 정도는 인지기능 손상을 동반한 치매로 발전할 수 있음을 염두에 두고 관리해야 한다. 위험요인으로, 고혈압, 당뇨병, 고콜레스테롤증, 흡연, 비만, 심장질환, 스트레스, 남성, 고령 등이 있으며, 내과, 내분비내과, 심장내과, 가정의학과에서는 이들 위험인자들을 잘 관리하여 치매 예방에 많은 관심을 가지고 있다.

이미 많은 논문을 통해 위험요인을 적절히 관리하면 장기적으로 인지기능손상 위험이 감소하는 것으로 알려져 있으며, 혈관성 치매는 특히 뇌졸중의 일차 및 이차 예방이 중요한 것으로 밝혀졌다. 아울러 뇌졸중 예방을 위해서는 고혈압 관리가 중요한데, 젊은 연령층과 달리 고령자에서는 혈압으로 사망률이 증가하는 J-curve 혹은 U-shape 현상이 관찰되면서 적절한 혈압 관리에 대한 논란이 이어지고 있다(world J Pediatr 2016;6(2):199-207).

또한 제2형 당뇨병이 장기화되면 혈관이 손상되면서 합병증을 일으키는데, 치매는 말초 괴사, 신기능저하, 망막병증과 함께 4대 주요 후기 합병증으로 지목되고 있다. 뇌세포는 포도당과 산소를 이용하여 작동하기 때문에 혈액공급이 원활하지 못해 발생하는 산소부족이나 인슐린 저항성으로 인한 저혈당증은 뇌세포에 직접적인 영향을 미친다.

뇌세포에서 인슐린은 뇌세포가 포도당을 이용할 수 있도록 채널을 개방하는 역할을 하는데, 인슐린이 제 역할을 하지 못하면 뇌세포로 유입되는 포도당의 양이 부족해지면서 주변 뉴런과 시냅스가 손상되며, 이 과정이 계속되면 치매로 발전하게 된다.

이에 따라 당뇨병을 적절하게 관리하면 치매를 예방할 수 있다는 논리가 성립하는데, 고혈압과 같이 고령자에서 철저한 혈당조절은 오히려 치매 발생을 증가시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 엄격한 혈당조절이 오히려 저혈당을 유발하여 뇌손상을 가속화하기 때문에 최신 가이드라인에서는 고령자의 목표혈당을 높게 권하고 있다.

다경색 치매는 혈관성 치매의 대표적인 예로, 다발성 뇌경색의 발생으로 인해 점진적으로 인지기능이 계속해서 떨어지는 계단식 진행양상을 보인다. 단 한 번의 경색으로 뇌주요 부위가 손상되어 발생하는 단일경색 치매도 있다. 가장 문제는 피질하 혈관성 치매 (subcortical vascular dementia)이다.

뇌 심부 소혈관 병변에 의해 매우 서서히 진행되는 치매로, 뇌졸중을 동반할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있으며, 이러한 뇌손상이 있었는지 조차 감지하지 못하는 경우가 많다.

초기단계에서는 뇌실주위 극히 일부만 손상된 소견을 보이지만 말기에 이르면 뇌실주위가 모두 손상되어 영상검사에서 정상적인 뇌와 확연한 차이를 보인다. 치매는 크게 cholinergic pathway와 glutamic pathway의 두 경로가 관여하는데, 현재 개발된 약물은 모두 cholinergic pathway와 관련해 acetylcholine을 표적으로 하고 있다. 특히 피질하 혈관성 치매 환자들의 병변은 cholinergic pathway를 따라 관찰되며, 초기단계에서는 이 경로에 손상이 있어도 경미하기 때문에 기능적으로 큰 문제가 없는데, 악화가 진행되면 기능적으로 증상이 나타나고 이때는 이미 손상이 많이 진행된 상태라 가역적 회복이 어렵다.

진단 검사
진단 검사로는 MMSE(MiniMental State Examination), CDR(Clinical Dementia Rating) & GDS(Global Deterioration Scale), HDS(Hasegawa Dementia Scale), 한국형 Montreal Cognitive Assessment(MoCA-K) 등 여러 가지가 있다.

이 중 MMSE는 일차적인 선별목적으로 가장 널리 쓰이는 검사이지만 연령, 교육수준의 영향을 받으므로, 교육수준이 낮거나 언어장애가 있는 경우 시행이 어려우며, 뇌혈관성 치매에 민감하지 않다. 경도인지장애를 감별하는 데에는 44-68%의 민감도를 나타내어 초기단계의 치매 선별검사 도구로 쓰기에는 제한점이 있다.

K-MMSE는 무학 대상자에게 가산점을 부여하는 방식으로 점수를 보정 할 수 있다. MMSE나 CDR 검사에 대해 3만 원 정도 수가가 부여되는데, 마찬가지로 MoCA-K도 수가를 받을 수 있다. 간호사들도 검사 시행법을 쉽게 익힐 수 있고 진료실에서 임상의가 직접 검사하지 않아도 되며 채점/평가표도 있어 쉽게 활용할 수 있다.

신경심리총집은 검사 시간이 너무 길고 중증 환자에게는 그리 효율적이지 못하며, 주로 치매의 전 단계에 있는 환자나 조기 치매 환자에 더 유용하다. 우울증으로 인한 가성 치매가 있기 때문에 치매 진단 시에는 우울증 여부를 반드시 확인해야 한다.

ADAS-cog는 연구용으로 사용하는 척도로 임상진료에서는 거의 사용하지 않는다. NPI는 환자와 같이 살거나, 일주일에 3회 이상 환자를 만나서 환자의 상태 변화를 잘 아는 보호자를 대상으로 인터뷰 이전 4주간 환자에게 나타난 12가지의 행동 변화에 관하여 질문하고 이를 점수화한 척도이다. 최근 들어 간병인들의 스트레스도 치매 치료의 중요한 고려대상이 되고 있다. 영상 검사로 MRI가 많이 활용되며, perfusion-diffusion MRI도 종종 이용된다.

수두증의 경우 여러 신경이 눌리면서 다양한 증상이 나타날 수 있는데, 알츠하이머성 치매가 동반된 수두증의 경우 V-P Shunt 이후 보행은 신속하게 개선되지만 기억력은 오히려 악화될 수 있다.

치매의 치료 및 전망
앞서 언급한 바와 같이 치매는 cholinergic pathway와 관련이 있으며, 현재 개발된 약물은 모두 cholinergic pathway와 관련해 acetylcholine을 표적으로 하고 있다.
즉, acetylcholine의 전구물질을 투여하여 acetylcholine의 분비를 증가시키고, acetylcholine의 분해에 관여하는 acetylcholinesterase를 억제하는 AhEI를 통해 acetylcholine의 혈중 농도를 증가시키며, acetylcholine의 재흡수에 관여하는 NMDA-수용체를 저해하여 acetylcholine의 농도를 증가시킨다.

현재 치매 치료에 주로 처방되고 있는 donepezil, rivastigmine, galantamine, memantine 모두 acetylcholine을 표적으로 하는 약물이다. AhEI가 뇌에만 특이적으로 작용하면 좋겠지만 다른 장기에도 작용하기 때문에 구역, 설사, 식욕감퇴, 체중감소, 어지러움, 근육경련과 같은 부작용을 동반할 수 있으므로 이러한 부작용에 대해 미리 설명을 해주는 것이 좋다.

국내 보험 기준상 이들 약제가 보험급여의 적용을 받으려면 세부인정기준으로 MMSE, CDR이나 GDS 검사 점수를 요하고 있으므로, 반드시 검사를 해야 한다. 이들 약물 외에 치매에 처방할 수 있는 약제로 acetylcholine 생성을 촉진하는 콜린 전구물질(acetyl-L-carnitine hydrochloride, choline alfoscerate, nicergoline, oxiracetame)이 있다. 이들 약제들은 보험급여 인정을 받기 위해 특별한 검사를 하지 않아도 되기 때문에 처방이 용이하다.

특히 choline alfoscerate는 BBB(blood-brain barrier) 통과율이 45%로 뇌 부위에 고농도로 분포할 수 있고, 우울증으로 인한 가성 치매 및 노인 초기 우울증 치료에도 처방한다는 장점이 있다. 개인적으로 환자마다 약제에 대한 반응이 모두 다르기 때문에 4가지 콜린 전구물질을 사용하면서, 3개월마다 문진이나 MMSE를 통해 반응평가를 하면서 처방을 조절한다. 안타깝게도 아직까지는 콜린 생성을 보충해주는 신경보호제에 대한 임상 데이터가 제한적이기 때문에 치매 치료제로 각광을 받고 있지는 못하다.

하지만 단순한 건망증인지 치매인지 확실치 않을 때, 경도인지장애로 조기 약물치료를 고려중인 환자에게는 신경보호제가 적격이다. 특히 choline alfoscerate는 치매 뇌혈관질환 및 후유증, 파킨슨병, 우울증, 불안장애, 섬망까지 다양하게 적응증을 확보하고 있어, 삭감의 우려 없이 편하게 처방할 수 있다는 장점이 있다.

또한 동영상에서와 같이 choline alfoscerate에만 유효하게 개선된 증상을 나타내는 환자들이 있기 때문에 대규모 임상연구 데이터가 없다는 점이 한계이긴 하지만 효과가 없다고 볼 수는 없다. 작용기전상 AhEI는 정상적인 뉴런이 그나마 남아 있는 환자에서는 효과를 기대할 수 있지만, 병이 많이 진행된 환자에서는 치료에 도움이 안 되므로 어쨌든 조기에 치료를 시작하는 것이 바람직하다.

ASCOMALVA(Association between the Cholinesterase Inhibitor Donepezil and the Cholinergic Precursor Choline Alphoscerate in Alzheimer's Disease) 연구를 통해 donepezil과 같은 AhEI 단독요법에 비해 donepezil과 choline alphoscerate 병용요법이 알츠하이머병 치료에 더 효과적인 것으로 밝혀졌다.

이처럼 현재 치매 치료에 사용되는 기존 약물을 활용한 병용 조합에 대해 가장 치료 효과가 우수한 병용 조합이 무엇인지를 찾기 위한 노력도 계속되고 있다. 2014년 이후로는 알츠하이머병 치료의 새로운 표적으로 GABA가 새롭게 주목 받고 있다. 알츠하이머병이나 혈관성 치매가 동반된 환자에서 주요 억제성 신경전달물질(chief inhibitory neurotransmitter)인 GABA 농도가 비정상적으로 높다는 점에 착안하여 이 GABA 생성을 억제하는 치료에 대한 연구와 논문들이 계속해서 발표되고 있다.

수두증도 최근 들어 치매와 관련하여 연구가 많이 이루어지고 있다. 뇌척수액 (CSF)은 뇌혈액의 찌꺼기 청소의 매개체가 되는데 수두증으로 CSF 생성과 흐름이 방해를 받게 되면서 치매를 유발할 수 있다는 연구도 최근 활발하게 이루어지고 있다. 우리나라의 경우 치매관리종합계획 등을 통해 보험기준이나 산정특례 기준이 계속해서 완화되고 있으므로 개원가에서의 조기 발견 및 적극적 치료가 잘 이루어져 앞으로 치매로 인한 부담을 줄여나가야 할 것이다.

<Discussion>
패널: 좌장(동의성단원 최석광 원장), 김종호(동의성단원), 한민수(동의성단원), 정환모(칠석의료), 최인재(칠석의료), 문지영(안산세화), 한종완(안산세화)

< Q & A >
한종완: 혈관성 치매와 알츠하이머성 치매가 대표적인데, 두 치매의 진행속도가 다르지 않은가?
조광욱(연자): 알츠하이머성 치매의 진행이 더 느리고, 혈관성 치매도 혈관 사고가 없으면 진행이 느리다. 혈관 뇌졸중 사고 발생 후 3개월 시점에서 인지기능을 토대로 치매로의 진행여부를 평가할 수 있다.
김종호: 결국 혈관성 치매의 진행이 더 빠르다고 이해하면 되겠는가?
조광욱(연자): 그렇다. 하지만 언제 어떻게 악화될지 모르고, 섬망이라든가 폭력적/성적 행동과 같은 정신과적 증상이 선행하는 환자들도 있다. 이러한 환자들은 정신과를 먼저 찾기 때문에 정신과에서 치매를 먼저 진단받는 경우도 있다. 기억장애가 아닌 정신과적 증상을 수반하는 경우에는 알츠하이머성 치매보다는 혈관성 치매로 진단될 확률이 높다.
정환모: Choline alfoscerate는 알츠하이머성 치매와 혈관성 치매 모두에 효과적인가?

연자(조광욱): 알츠하이머성 치매와 혈관성 치매에 모두 사용할 수 있으며, 간혹 치매에 전혀 효과가 없다고 말씀하시는 선생님들도 있지만, 분명히 반응을 보이는 환자들이 있다. 치료를 중단하면 기억력 감퇴 등이 다시 나타나기도 하기 때문에 전혀 효과가 없다고 할 수는 없다. 다만 아직까지 치매 치료제로 공인된 약물은 아니다.
따라서 치매 이전의 MCI 단계 혹은 치매 위험요인이 있으면서 주관적인 증상을 호소하는 환자들에게 조기치료를 위해 처방을 고려해볼 수 있다. 약효 평가는 3개월 정도에서 하는데, 별다른 호전이 없다면 중단하거나 다른 약물로의 교체를 고려해볼 수 있다. 부작용이 거의 없기 때문에 위약 효과를 기대해볼 때에도 고려할 수 있는 치료제이다.

한민수: 조기발견과 치료가 중요하다고 하셨는데, 치매 관리차원에서 고혈압 환자들의 경우 환자가 인지기능 장애를 호소하기 전에 언제쯤 고혈압 관리를 위한 정기 검사의 일환으로 MMSE 간이 검사를 해보는 것이 좋겠는가?
연자(조광욱): 앞으로 국가건강검진의 일환으로 인기기능 검사가 포함될 것이다.

문지영: β-amyloid와 tau 단백질 등이 분해되지 않고 축적되어 뭉치면서 치매 증상을 유발하는데, 이를 저해하는 약물은 없는가?
조광욱(연자): 그에 대한 임상 연구도 시도되었었다. β-amyloid와 tau 단백질을 생성하는 효소를 저해하거나 대식세포처럼 이들 단백질을 제거하는 효소에 대한 연구가 진행되었으나, 모두 실패했다. 그 이유는 아마도 이미 상당히 진행된 치매 환자들을 대상으로 하였기 때문에 유효성 입증이 어려웠던 것으로 보인다. 중등도 치매 환자를 대상으로 연구했다면 보다 나은 결과를 보여줄 수 있었을 것 같다.
최인재: donepezil의 이상반응 발생률은 어떤가?
조광욱(연자): donepezil 5mg, 10mg을 투여하다가 23mg을 투여하면 일부 환자들은 밤새 잠을 못 자고 토하는 경우도 있다. 위장관 장애가 많은 편이다. 잠을 잘 못 자는 환자들은 약물을 오전에 복용하도록 권고한다.
좌장: 요즘 인구 고령화로 인해 인지장애를 호소하는 환자들이 증가하고 있다. 이에 환자에게 정확한 치매 진단을 통해 조기 발견과 조기 치료를 하는 방안과 그에 따른 이익을 논의하였다. 오늘 논의 된 내용들이 실제 진료 현장에서 도움이 되길 바라면서 마치도록 하겠다.