사회의 고령화로 COPD 환자는 지속적으로 증가할 것으로 전망되며, COPD는 세계적으로 유병률과 사망률이 높은 질환으로 보고된다. 급성악화의 발병과 증상으로 인한 삶의 질 악화 문제는 COPD 환자의 관리에 있어서 핵심이다. 최근 국내외 가이드라인을 바탕으로 복합제 흡입기에 대한 니즈가 늘어나면서 새롭게 LAMA+LABA 복합제들이 실제 임상에서 주목 받고 있다. Aclidinium/Formoterol 고정용량복합제(FDC)의 임상적인 유용성에 대해 알아보고, 효과적이며 안전한 COPD의 치료 전략에 대해 논의한다. <편집자주>
연자: 박정웅 교수(가천대길병원), 정재호 교수(국제성모병원)
패널: 정성환(길병원), 정예령(인천의료원), 김고운(인천사랑병원), 곽승민(인하대병원), 김정수(인하대병원)
Opening(학술): 최근 LAMA 단일제인 aclidinium과 LAMA+LABA 복합제인 aclidinium/formoterol FDC가 Genuair®라는 흡입기로 출시됐다. 국내 COPD 진료지침에 따라 COPD 환자 나군부터 LAMA 단일제, LAMA+LABA 복합제 모두 처방 가능하며 다군은 LAMA 단일제, LAMA+LABA 복합제 외에 PDE4 inhibitor나 ICS(Inhaled corticosteroids), LABA 제제도 병용 가능하다. Aclidinium의 임상적인 유용성으로 첫째, 이른 아침과 야간 증상을 개선한다는 점과 둘째, 항콜린 부작용이 최소화된 점, Genuair®의 조작법이 간편하다는 점을 꼽는다. Aclidinium 제제의 주요 임상 연구들을 살펴보고, 임상 경험을 공유하여 실질적인 활용 방안에 대해 알아본다.
COPD 환자에서 Aclidinium/formoterol FDC의 임상적인 유용성-박정웅(가천대길병원)
Aclidinium과 formoterol의 약물학적 장점
Aclidinium은 지속성 항콜린제(LAMA, Long-acting muscarinic antagonist)로 다른 항콜린제보다 폐의 M3 수용체에 대한 선택성과 결합력이 강해 지속적인 기관지 확장 효과를 나타낸다. 하지만 혈장에서 빠르게 가수분해 되기 때문에 전신 부작용이 적다. 항콜린제 중 glycopyrronium이 약효 발현 시간이 가장 빠른데 FEV1을 15% 개선시키기까지 걸린 평균 시간을 조사한 결과 aclidinium은 glycopyrronium에 못지 않은 onset 속도를 보였다(European Journal of Pharma-cology 2015). 120mL 이상 FEV1를 개선하는데 소요되는 시간은 aclidinium이 tiotropium보다 훨씬 적었다.
수축 이후 이완 효과는 aclidinium이 tiotropium보다 더 우월했다(European Journal of Pharmacology 2015). Formoterol은 지속성 선택적 β2 효능제(Long-acting β2-agonist, LABA)로 기도의 β2 수용체에 작용하여 평활근을 이완시켜 기관지 확장 효과를 나타낸다. 5분 빠른 onset과 12시간 이상 긴 지속시간을 가지며 최대 기관지 확장 효과는 투여 1시간 후부터 나타난다(Am J Respir Med. 2002). 이러한 장점이 많은 aclidinium과 formoterol을 함께 투여하면 단일제 각각을 최대 용량으로 투여했을 때의 기관지 확장 효과보다 시너지 효과를 보이는 것으로 보고됐다. 추가적인 기관지 확장 효과에 대한 주요 메커니즘은 다음과 같다. LAMA, LABA의 서로 다른 signaling pathway 사이에서 cross talk이 작용했기 때문인데, acetylcholine은 M2, M3에 작용해 수축 작용을 일으키지만 한편으로는 β2 receptor 쪽 pathway의 AC(Adenosine cyclase)를 억제하는 작용을 함께 나타낸다. 마찬가지로 β2 효능제가 작용하는 부분에서는 PKA가 M3 pathway 쪽의 Gq protein을 억제하여 acetylcholine 작용이 함께 억제된다.
Aclidinium/formoterol FDC의 주요 임상 연구
- 폐 기능(FEV1) 개선 효과
ACLIFORM/AUGMENT 연구에서는 중등도 이상의 COPD 환자를 대상으로 aclidinium/formoterol FDC 용량 400/12µg, 400/6µg, aclidinium 400µg, formoterol 12µg 투여군과 위약군으로 나누어 24주간의 효과를 비교했다. 연구 결과 아침 투약 1시간 후 FEV1의 기저대비 변화량이 aclidinium 투여군에서 증가했으나, FDC 400/12µg군에서 더 현저하게 증가했다(p<0.0001)(그림 1). 베이스라인 대비 아침 투약 전 최저 FEV1도 FDC 400/12µg군이 위약군 및 formoterol 단독요법보다 크게 증가됐다(p<0.0001). E-RS(Evaluating-Respiratory Symptoms: 증상개선 정도 평가) 점수 10점 이상, BDI(Beck Depression inventory: 우울 정도 평가) 점수 7점 미만인 환자들을 COPD 증상이 많은 환자로 정의하고, COPD 증상이 적은 환자군과 많은 환자군으로 나누어 aclidinium/formoterol FDC의 효과를 하위 분석했다(International Journal of COPD 2016). 연구 결과 COPD 증상이 적은 환자군에서도 증상이 많은 환자군과 마찬가지로 단독요법보다 FDC 400/12µg 투여군이 우월한 폐기능 개선 효과를 나타냈다. 베이스라인 대비 아침 투약 전 최저 FEV1도 역시 증상의 유무에 관계없이 FDC 400/12µg 투약군이 단독요법보다 더 많이 개선됐고, 증상이 심한 환자에서 더 우수한 폐기능 개선 효과를 보였다.
- 호흡곤란 완화 효과
ACLIFORM/AUGMENT 연구에서 호흡곤란의 개선 여부를 평가하는 TDI(Transition dypsnea index) 수치가 24주 투약 결과 aclidinium/formoterol FDC 400/12µg 투여군이 단독요법보다 유의한 임상적인 개선을 보였다. 숨찬 증상은 FDC 400/12µg군이 aclidinium 단독요법보다 23.6%(p<0.05), formoterol 단독요법보다 26.1%(p<0.01) 더 호전시켰다. TDI 점수가 MCID(Minimal clinically important difference)를 넘는 환자들만 대상으로 하위 분석한 결과 FDC 투여군은 위약군보다 30% 그리고 단독군보다 8% 더 유의한 임상적인 이익성을 경험했다(A JRCCM 2014).
- 급성악화 예방 효과
ACLIFORM/AUGMENT 연구에서 중등도 이상의 급성악화(Exacerbation)를 경험한 환자들을 대상으로 HCRU criteria에 따라 약제의 효과를 하위 분석한 결과 aclidinium/formoterol FDC 400/12µg 투여군이 위약대비 통계적으로 유의하게 29% 급성악화의 발생률을 줄였다(p<0.05). 또한 COPD 증상이 심한 군이 적은 군보다 위약대비 FDC 400/12µg을 투여했을 때 급성악화 예방 효과가 훨씬 우수했다.
- 이른 아침 또는 야간 증상의 개선
ASSESS 연구에 따르면 COPD 환자(n=727)는 치료 중임에도 불구하고 90.5%가 이른 아침(Early-morning), 주간(Daytime), 야간(Night-time) 증상을 적어도 하나 이상 경험하는 것으로 보고됐다(Respiratory Research 2014). 24시간 내내 세 증상 모두 경험하는 환자들도 전체의 56.7%였다. ACLIFORM/AUGMENT 연구에서는 aclidini-um/formoterol FDC 400/12µg 투여군이 단독요법 또는 위약군보다 이른 아침 또는 야간 증상(기침, 가래, 천명, 숨참)의 중증도를 완화시켰다(Respir Res 2015). COPD 증상이 심한 군이 적은 군보다 위약대비 FDC 400/12µg 투여 시 이른 아침 및 야간 증상이 더 많이 개선됐다.
LAMA+LABA와 ICS+LABA의 비교
AFFIRM 연구에서는 기관지확장제 사용 후 FEV1 80% 미만인 COPD 환자들(n=933)에게 aclidinium/formoterol FDC 400/12µg과 salmeterol/fluticasone FDC 50/500µg를 24주간 투여하여 폐기능 개선 효과를 평가했다. 연구 결과 기저대비 최대 FEV1의 변화량은 첫 약제 투여부터 aclidinium/formoterol군이 salmeterol/fluticasone군보다 유의하게 더 많았고, 이러한 양상은 24주간 지속됐다(0.262L vs 0.169L)(p<0.0001). FLAME 연구에 따르면 중등도 이상의 COPD 환자들 중 지난 1년간 COPD 악화력이 1회 이상 있는 환자들을 대상으로 약제의 효과에 대해 비교한 결과, salmeterol/fluticasone FDC 50/500µg군보다 glycopyrronium/indacaterol 110/50µg 투여군이 급성악화 발생률을 12% 감소시켜 LAMA+LABA의 월등한 급성악화 예방 효과를 입증했다(p<0.001)(N Engl J Med 2016).
그렇다면 ICS+LABA는 어떤 경우 필요한가? 천식-COPD 중복증후군(ACOS, Asthma-COPD Overlap Syndrome)이거나 급성악화가 빈번한 경우 또는 혈중 호산구(Eosinophil)가 2% 초과인 경우에 ICS+LABA를 우선적으로 고려한다.
흡입기 Genuair®의 유용성
건조분말흡입기(DPI, Dry powder inhaler)를 흡입할 때 환자의 흡입속도와 DPI의 고유한 저항성(Resistance) 사이에 적절한 밸런스를 맞을 때 흡입입자의 속도, 약제의 분포가 효과적으로 결정된다. 예를 들어 Breezhaler®는 저항성이 가장 낮은 흡입기로 적절한 흡입입자를 만들려면 매우 빠른 흡입속도로 흡입해야 한다. 저항성이 적어 빠른 속도를 만들기는 쉽지만, 실제 중증 COPD 환자가 빠른 흡입이 가능할지는 의문이며, 입안에 남는 소실량도 많아진다. 저항성이 가장 큰 HandiHaler®는 흡입속도를 낮추어도 미세입자는 생성되나, 실제로는 낮은 흡입속도로 흡입하면 생성되는 미세입자량이 너무 적어진다. Genuair®는 보통 속도로 흡입하더라도 적절한 미세입자를 만들어 내는 중간 정도의 저항성을 가지고 있어 어느 누구라도 사용이 용이하다.
결론
Aclidinium/Formoterol FDC는 위약과 단독요법보다 기관지 확장 효과, 호흡곤란, 급성악화, 이른 아침과 야간 증상 개선에 더 우수하다는 것이 입증됐다. Medium-resistance DPI인 Genuair®를 사용함으로써 치료 효과를 극대화했다.
24시간 COPD 증상의 효과적인 치료 전략-정재호(국제성모병원)
COPD 증상의 특징과 조절 필요성
2013 GOLD 가이드라인에 따르면 COPD 환자를 증상의 중증도와 급성악화 이력 또는 기도제한 정도에 따라 A~D군으로 분류하고, 치료도 증상의 중증도(mMRC, CAT)에 따라 진행하도록 권고한다. 하지만 보험급여의 적용을 위해 FEV1을 기준으로 치료하는 것이 현실이다. FEV1는 호흡곤란, 삶의 질 저하 등을 반영하지 못한다는 단점이 있다. 그러므로 COPD 환자를 진료 시에 호흡기 증상을 포함한 삶의 질에 대해 관심을 가지고 평가해야 한다. COPD의 주된 증상은 호흡곤란, 만성기침, 객담, 천명, 가슴 조임 등이며, 중증도는 개인차가 있어 다양한 양상을 보인다(Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2013). COPD 증상은 변화무쌍한 양상이며, 증상이 있는 62.7%의 환자들이 하루에도 또는 일주일에도 몇 번씩 증상이 바뀐다고 답했다(Eur Respir J 2011).
24시간 동안 관찰한 결과 COPD 증상은 이른 아침과 야간에 심하게 발생된다(Curr Med Res Opin 2009). 이른 아침 증상은 정상적인 일상 활동에도 영향을 주며, 7%의 환자들은 극심하게 일상생활에 지장을 받았다. 이른 아침 증상이 악화되면 일상 활동은 10~15분, 힘든 활동은 30분 지연되고, 50% 이상의 환자들은 나머지 시간에도 영향을 받는다고 밝혔다(Curr Med Res Opin 2014).
이른 아침 증상이 있는 환자들은 없는 환자들보다 삶의 질을 나타내는 평균 CAT score, EQ-5D score, 급성악화 발생률이 통계적으로 유의하게 더 좋지 않았다(각각 p<0.001)(COPD 2013). 또한 COPD 환자들은 야간 증상으로 수면 장애가 빈번한데도 불구하고 간과하는 경향이 있다. COPD 환자의 야간 증상은 수면장애를 일으켜 자주 깨고(21%), 잠들기 어렵고(19%), 빨리 깨는(17%) 양상으로 나타난다(Eur Respir J 2011). 야간 증상이 있는 환자들이 없는 환자들보다 아침 기상 시에 증상 발생률이 더 높고(52.4% vs 19.2%)(p<0.001), mMRC dyspnoea scale 점수가 더 높았다(2.4 vs 1.1)(p<0.0001)(Int J COPD 2013).
GOLD grade가 올라갈수록 유의하게 야간의 호흡곤란 증상의 발생률은 더욱 높아지며(p<0.001), 야간 호흡곤란 증상은 다른 COPD 증상의 발생과도 연관이 깊다(Eur Respir J 2014). 야간 증상이 있는 환자들은 없는 환자들보다 mMRC가 2 이상인 환자 비율이 높고(59.4% vs 16.7%), 심장발작도 많이 발생되며(9.9 vs 4.5) 심장질환으로 약물치료 중인 경우가 많았다(22.8% vs 9.6%)(p<0.001)(Eur Respir J 2014).
COPD 증상 완화를 위한 효과적인 치료
- LAS39 연구
중등도 이상의 COPD 환자들에게 aclidinium(400µg씩 1일 2회)과 tiotropium(18µg씩 1일 1회)을 6주간 투여하여 위약대비 증상 개선 점수를 평가했다. 연구 결과 tiotropium군보다 aclidinium군이 통계적으로 유의하게 기저대비 호흡곤란, 기침, 객담, 천명의 증상이 더 많이 호전됐다. E-RS 점수가 10점 이상인 중증도의 증상을 가진 환자들을 대상으로 하위 분석한 결과, 이른 아침 및 야간 증상의 증등도는 기저대비 aclidinium군이 tiotropium군보다 월등히 감소됐고, 야간 증상으로 인한 활동의 제한성도 개선됐다(그림 2).
- ACLIFORM/AUGMENT 연구
중등도 이상의 COPD 환자에게 aclidinium/formoterol FDC 400/12µg, 400/6µg, aclidinium 400µg, formoterol 12µg 투여군 및 위약군으로 나누어 24주간 관찰한 결과, FDC 400/12µg 투여군이 단독요법이나 위약군보다 호흡곤란 증상이 가장 많이 감소됐다(Respir Res 2015). 기침이나 객담, 가슴 조임 등 기타 증상의 완화 효과도 FDC 400/12µg군이 단독요법보다 우수했다. 24시간 증상 조절에 있어 aclidinium 단독요법은 이른 아침 증상 10.7%, 주간 증상 14.2%, 야간 증상을 14.5% 줄였지만 FDC 400/12µg는 각각 17.0%, 18.6%, 21.6% 감소시켜 복합제의 우월성을 나타냈다(p<0.001).
- 실제 임상 연구
실제 임상에서 신규로 진단된 COPD 환자, 이전에 COPD 환자로 치료 중인 환자, tiotropium에서 약제를 변경하는 환자들을 대상(n=795)으로 aclidinium을 1차적으로 선택하거나 또는 기존 약제에 추가해 12주간 투여한 결과, 기저대비 CAT(COPD Assessment Test: 삶의 질 평가) 점수가 22.2점에서 15.9점으로 유의하게 감소됐다(p<0.0001)(Respir Med 2015). 또한 이른 아침이나 야간 증상의 중증도도 월등하게 줄었다.
결론
Aclidinium은 1일 2회 용법으로 이른 아침 및 야간 증상을 효과적으로 개선하며, 24시간 COPD 증상 완화가 우수하기 때문에 환자의 삶의 질까지 효과적으로 높이는 장점을 갖는 약제이다.
Discussion
박정웅: Aclidinium 제제의 1일 2회 용법은 한 번 흡입할 때 제대로 못한 경우들이 있어 1회 더 보충 가능하다는 점에서 의미가 있다. 실제로 복약순응도에 큰 차이는 없다.
김정수: 1일 1회 용법이 더 편리하긴 하다.
학술: COPD 증상은 variation이 강해 심리적인 안정감 때문에 1일 2회 용법을 선호하기도 한다.
김고운: COPD 증상이 심한 환자들이 aclidinium의 효과가 더 우수하다고 했는데 실제적인 호전도 있지만, 자주 사용함으로써 얻는 플라시보 효과도 있다.
박정웅: Tiotropium과 비교 연구에서 폐기능 개선 여부는 없이 증상 점수 개선만 관찰했는지?
정성환: 그렇다. 폐기능 개선에는 두 약물간 차이가 없지 않은지?
박정웅: 폐기능 개선에는 1일 1회 투여로 tiotropium이 더 강력하다고 하나, 증상의 개선에는 1일 2회 투여하는 aclidinium이 더 유리할 수 있다.
정예령: RCT 연구이므로 1일 2회 투여로 관리가 되지만, 실제 임상에서는 환자가 약이 아직 남아 있다고 하는 경우가 많다. 증상 개선 욕구가 높은 환자에서는 1일 2회 용법의 aclidinium을 처방하면 좋겠다.
학술: Aclidinium은 6000µg/day까지 복용해도 문제없다는 임상 연구가 있다.
정성환: Aclidinium은 반감기가 짧은지?
학술: 시판되는 기관지 확장제들이 ultra-long-acting 반감기를 지니는데 비해서는 짧다.
곽승민: 환자들이 흡입기를 얼마나 잘 사용하고 있는지가 치료에서 가장 중요하다. 실제 임상에서 보면 복약순응도가 불량한 경우가 많고, 흡입기 조작법도 엉망인 경우가 많다. 흡입기 교육이 무엇보다도 중요하다.
박정웅: LAMA+LABA 제제를 실제 적용해보면 반응이 어떠한지?
곽승민: LAMA+LABA 복합제는 COPD 증상 완화 효과가 우수하다. 최근 A, B군의 환자에서도 ICS의 과도한 사용이 많다는 지적이 있다. LAMA+LABA 복합제는 기관지를 최대로 확장시켜 증상을 개선하는데 효과적이며 FLAME 연구에서 급성악화 감소 효과도 입증돼, 천명이 심하고 ICS에 반응이 좋은 특수한 경우를 제외하고는 LAMA+LABA 복합제의 사용을 추천한다. 또한 흡입 성공하면 표시창이 녹색에서 적색으로 바뀌어 환자의 만족도가 높다.
박정웅: Genuair®는 흡입해보면 부드럽고 사용법이 쉽다.
학술: 환자의 이해도가 빨라 교육시간이 줄어든다고 한다. Genuair®의 장점은 중복장전이 안 된다는 것이다. 마지막 용량을 사용하는 경우 버튼이 잠겨 빈 흡입기를 사용하지 않도록 방지한다. 실제 임상에서 aclidinium이 입마름이 확실히 적다고 한다. 배뇨장애(Urinary retention)도 1% 미만으로 발생된다. Aclidinium이 폐 도달 이후 혈장에서 가수분해가 빠르게 되므로 부작용 발생이 적다.
박정웅: Aclidinium/formoterol FDC가 가격도 저렴한 편이고 단독제제보다 효과도 우수하므로 사용하지 않을 이유가 없다.
학술: 좋은 강의와 토론 감사하며 이만 마치겠다.