COPD 환자의 치료 핵심은 증상 완화로 삶의 질을 개선하는 것이다. 특히 야간 및 이른 아침 증상을 반드시 줄여야 하는데, 최근 LAMA(지속성 항콜린제) 중 하나인 aclidinium이 이러한 효과에 대해 주목 받고 있다. 또한 aclidinium의 흡입기인 Genuair®는 사용의 간편함과 편리성을 갖춤으로써 순응도를 높여 치료 효과를 더욱 극대화했다. 약물 및 흡입기의 효과와 유용성에 대한 임상 연구들을 살펴보고, 실제 임상에서의 활용 전략에 대해 논의한다<편집자주>.

좌장: 최영미 과장(부산성모병원)
연자: 곽경록 과장(좋은문화병원), 이지석 원장(남산내과병원)
패널: 심은희(대동병원), 김애란(김원묵기념봉생병원), 장선미(화명일신병원)

24시간 동안의 COPD 증상과 효과적인 치료 전략-곽경록(좋은문화병원)
COPD 증상 발현 양상과 임상적인 예후

2013 GOLD(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) 가이드라인에서는 COPD 환자의 폐활량과 증상의 중증도, 급성악화(Exacerbation) 이력을 종합적으로 검토해 다음과 같이 환자를 분류했다. A군은 증상이 적고(mMRC: 호흡곤란점수 0~1) 급성악화 및 기타 악영향 위험도가 낮은 그룹, B군은 A군과 유사하지만 증상이 있는(mMRC≥2) 그룹, C군은 증상이 적으나 위험도가 높은 그룹, D군은 증상과 위험도가 모두 높은 그룹으로 정의했다. COPD의 주된 증상은 호흡곤란, 객담, 기침, 천명 등이며, 이러한 증상은 이른 아침이나 야간에 높은 빈도로 나타난다.

COPD 환자들 중 이른 아침 또는 야간 증상이 모두 있거나 둘 중 하나만 있는 경우가 83%로 보고됐고, 대부분의 환자들이 경험하는 주된 문제임을 확인했다(Curr Med Res Opin 2009). 전체 COPD 환자의 60% 정도가 이른 아침 증상으로 일상 생활에 지장을 받는다고 응답했다(Int J COPD 2015). 이른 아침 증상이 발생되면 일상 활동은 10~15분, 힘든 활동은 30분 정도 지연되므로 원활한 일상생활을 위해 적극적인 치료가 필요하다(Curr Med Res Opin 2014). 야간 증상은 수면장애를 일으켜 자주 깨고(21%), 잠들기 어렵고(19%), 빨리 깨는(17%) 양상이며(Eur Respir J 2011), 이로 인해 환자의 컨디션이 더욱 악화된다. 야간증상이 있는 환자는 없는 환자보다 아침 기상 시에 증상 발생률이 더 높고(52.4% vs 19.2%)(p<0.001), mMRC dyspnoea scale로 평가한 점수가 더 높았다(2.4 vs 1.1)(p<0.0001)(Int J COPD 2013).

덴마크의 한 연구에서는 야간 증상이 있는 환자들은 그렇지 않은 환자들보다 mMRC가 2 이상인 환자의 비율이 월등히 높고(59.4% vs 16.7%) 평균 BMI가 높으며(26.4 vs 25.5) 심장질환이 동반돼 약물치료 중인 환자들이 많은 것으로 보고됐다(22.8% vs 9.6%)(p<0.001)(Eur Respir J 2014). 5년간 추적 관찰한 결과 야간 증상이 있는 환자들은 급성악화의 발생이나 입원율로 평가되는 임상적인 예후가 좋지 않은 것으로 나타났다(p<0.001).

ASSESS 연구에서는 24시간 동안 나타나는 COPD 증상과 환자의 임상적인 결과(PROs, patient-reported outcomes) 사이의 연관성에 대해 발표했다(Respiratory Research 2014). 처음 COPD 증상(기저 상태)으로 내원한 환자들에게 6개월 후 전화하여 급성악화의 발생 여부나 의료기관을 이용한 비율을 평가했다. 기저 상태에서의 COPD 환자들(n=727) 91%가 이른 아침(Early-morning), 주간(Daytime), 야간(Nighttime) 증상을 적어도 하나 이상 경험했고, 세 증상 모두 경험하는 환자들도 전체의 57%나 차지했다. COPD 증상의 중증도(mild, moderate, severe, very severe)에 상관없이 야간 증상은 각각의 중증도 환자들마다 60% 이상의 비율로 보고됐다. 야간 증상이 있는 환자들은 없는 환자들보다 mMRC 등급(1.9 vs 1.6)(p<0.001), CAT 점수(19.3 vs 11.6)(p<0.001)가 높아 상태가 불량했고, 불안 및 우울장애 진단기준인 HADS(Hospital Anxiety and Depression scale) anxiety 점수(6.9 vs 4.6)(p<0.001)와 HADS depression 점수(6.2 vs 4.2)(p<0.001)도 각각 더 높아 삶의 질이 떨어졌다. 야간 증상뿐 아니라 하루 중 어느 시기에라도 증상이 있으면 PROs가 좋지 않았다.

COPD 증상 완화를 위한 효과적인 치료 방안
- LAS39 연구
LAS39 연구에서는 중등도 이상의 COPD 환자들(n=414)을 대상으로 위약대비 aclidinium(400?g씩 1일 2회)과 tiotropium(18?g씩 1일 1회)의 폐기능 개선 효과를 6주간 비교했다. 연구 결과 aclidinium군이 tiotropium군보다 호흡곤란, 기침, 객담, 천명의 증상이 더 많이 호전됐고, 6주에 E-RS(Evaluating-Respiratory Symptoms) 점수도 aclidinium군에서 가장 많이 향상됐다(aclidinium -2.8점, tiotropium -1.6점). E-RS 점수가 10점 이상인 증상이 심각한 환자들을 대상으로 하위분석 결과, 이른 아침 증상 및 야간 증상의 증등도는 기저대비 aclidinium군이 tiotropium군보다 월등히 감소됐고, 야간 증상에 기인한 활동의 제한성도 호전됐다(그림 1).

- ACLIFORM & AUGMENT pooled analysis
국내를 포함한 유럽, 남아프리카에서 시행한 ACLIFORM 연구에서는 중등도 이상의 COPD 환자들(n=1,729)을 대상으로 aclidinium/formoterol FDC(Fixed-dose combination) 400/12㎍의 효과를 aclidinium/formoterol 400/6㎍군, aclidinium 400㎍군, formoterol 12㎍군, 위약군과 비교했다. 24주 째 약물투여 1시간 후 FEV1 변화를 비교한 결과 aclidinium/formoterol FDC 400/12㎍군이 aclidinium군보다 118mL, formoterol군보다 114mL 더 유의하게 FEV1를 개선시켰다(p<0.0001). AUGMENT 연구(n=1,692)는 ACLIFROM 연구와 동일한 방식으로 미국, 캐나다, 호주, 뉴질랜드에서 시행됐고, aclidinium/formoterol FDC군이 단독요법 군보다 FEV1가 유의하게 상승됐다. 두 연구에서 TDI, E-RS 척도를 통해 호흡기 증상의 개선 효과를 평가한 결과 aclidinium/formoterol FDC군이 각각의 단독요법보다 호흡곤란, 기침, 가래, 흉통의 증상이 우월하게 개선되며 야간 및 이른 아침 증상도 유의하게 호전됐다. COPD 증상이 있는 환자 군과 없는 환자 군으로 나누어 aclidinium/formoterol FDC의 효과에 대해 하위분석 결과, 증상의 유무와 상관없이 단독요법보다 우월한 TDI, E-RS 점수의 개선을 보였고 특히 COPD 증상이 있는 환자에서 훨씬 더 우수한 증상 완화 효과를 나타냈다.

- 실제 임상 연구
COPD 평가검사(CAT, COPD Assessment Test)는 삶의 질을 평가하며, 호흡곤란 이외의 호흡기 증상과 일상생활에서의 활동 정도, 수면, 자신감을 포함하여 상당히 유용하다. 아무런 개입 없이 실제 임상을 바탕으로 한 연구에서 신규로 진단된 COPD 환자들(n=795)을 치료 시 aclidinium을 1차적으로 선택하거나 또는 기존 약제에 추가해 12주간 투여한 결과 기저대비 CAT 점수가 22.2점에서 15.9점으로 유의하게 감소됐다(p<0.0001)(Respir Med 2015). 그러므로 aclidinium은 COPD 환자의 건강상태를 개선하고 삶의 질을 향상시킨다고 하겠다. 또한 tiotropium에서 aclidinium으로 변경한 경우에도 유의한 CAT 점수의 개선을 나타냈다. Aclidinium 투여 12주 후 중등도 이상의 야간 및 이른 아침 증상을 경험하는 환자 비율을 20~30% 더 줄였고, 증상의 중증도를 줄이는데 기여했다.

결론
Aclidinium은 COPD 환자의 폐기능을 향상하고 우수한 증상 개선 효과가 임상 연구들을 통해 입증됐다. 특히 aclidinium은 1일 2회 투여로 야간과 이른 아침 증상을 줄이는데 탁월하므로 COPD 환자에서 24시간 증상을 컨트롤 하는데 효과적인 치료 예후를 기대할 수 있다.

Discussion I

최영미(좌장): 강의 관련하여 질문과 토론 부탁한다.

김애림: 평균 BMI가 높을수록 COPD의 야간 증상이 더 많이 발생한다는 것이 인상적이다.

곽경록: 비만일수록 증상이 악화되며, 급성 기관지염이나 폐기종(Emphysema)의 위험인자와 비슷한 것으로 추측된다. 비만이면 코골이의 가능성이 있고, 이로 인한 수면장애도 유발돼 야간 증상의 발생이 빈번할 수 있다.

최영미(좌장): ACLIFORM과 AUGMENT 연구에서 보면 증상 있는 COPD 환자에서 aclidinium/formoterol FDC의 치료 효과가 더 우수하다.

곽경록: 2013 GOLD 가이드라인의 B군과 D군에서 효과가 좋다.

최영미(좌장): Aclidinium 제제는 1일 2회 투여하므로 주간(Daytime) 동안에는 효과가 비슷하다.

곽경록: COPD 환자들의 주된 문제점은 야간과 이른 아침 증상인데, aclidinium은 1일 2회 투여함으로써 이를 개선함으로써 환자의 삶의 질을 호전시킨다.

학술: 실제 임상에서 진료 시에 천식 환자는 야간 증상의 여부를 확인하지만, COPD 환자의 야간 증상에 대한 인식은 부족하다고 한다. 2013 GOLD 가이드라인에서도 COPD 환자를 치료 시 반드시 수면장애가 있는지 확인하도록 권고하며 삶의 질의 개선하도록 추천하고 있다. COPD 환자는 야간 증상을 다스리지 않으면 이른 아침 증상도 악화되며, 전반적인 컨디션 자체가 불량해져 주간 증상까지 나타난다.

최영미(좌장): Aclidinium은 1일 2회 용법이라 번거롭고, 고령에서는 1일 1회 투여가 간편하다.

학술: 1일 2회 용법이 유용한 케이스들이 있다. 실제 임상에서 약제를 1일 2회 투여함으로써 증상 완화에 대한 안정감이 있고, 야간이나 이른 아침 증상이 심한 환자에서는 증상 개선에 우수하다.

이지석: 실제 aclidinium의 가장 큰 장점은 빨리 대사됨으로써 입마름과 같은 항콜린성 부작용이 확실히 적고 디바이스가 사용하기 편리하다.

균형 잡힌 저항성을 지니는 Genuair®의 유용성-이지석(남산내과병원)
흡입기 조작 시 Genuair®의 장점

Aclidinium 제제의 흡입기인 Genuair®는 다른 흡입기보다 조작이 간편해 사용 오류가 적어 치료 효과를 높이는 장점이 있다. Genuair®는 건조분말흡입기(DPI, Dry powder inhaler)로 작동과 함께 가능한 빠른 속도로 깊고 강하게 흡입하는 호흡작동식(Breath-actuated)이다. Genuair®는 디바이스와 약물이 일체형이라 언제든지 즉시 사용 가능하다. 흡입 시에는 ‘딸깍’ 소리와 함께 색상표시창이 녹색에서 적색으로 변하므로 환자가 흡입 성공 여부를 확인 가능하다. 그러므로 흡입기 사용법에 대한 교육 시 ‘딸깍’ 소리가 날 때까지 가능한 최대한 강하고 길게 흡입하도록 강조하고 있다. Genuair®는 피드백이 되는 것이 장점인데, 마지막 용량을 사용하는 경우 버튼이 잠겨 환자들이 빈 흡입기를 사용하지 않도록 방지한다. 흡입 전 버튼을 여러 번 누르더라도 1회 용량만 방출되도록 하여 중복 장전을 미리 차단했다.

Genuair®의 작동 메커니즘
Genuair®의 작동원리의 핵심은 cyclone unit으로 에어로졸을 만들어내고 흡입기 안의 약물(Aclidinium)과 운반체(Lactose)가 응집된 것을 풀어주는(De-agglomeration) 기술이며, 이러한 과정으로 흡입 시 약물이 적절한 크기의 미세입자로 나와 폐에 분포된다. 흡입기의 저항성(Resistance)은 흡입기를 환자가 빨아들일 때 약물의 미세입자가 얼마나 잘 나오는지 여부를 판단하는 척도이다. 흡입기의 저항성이 낮으면 흡입 시 흐름속도(Flow rate)가 높아 미세입자량(FPD, fine particle dose)이 많아지고 감입소실(Impaction loss)도 증가된다. 반면, 흡입기의 저항성이 높으면 낮은 흐름속도로 인해 미세입자량이 적어진다. 흡입속도(Inspiration flow)는 흡입기의 저항성과 환자의 폐 성능에 의해 결정된다. 폐 성능에 따라 폐가 팽창하면 폐 내 압력이 대기압보다 낮아져 폐 쪽으로 흡입하는 힘이 발생된다. Genuair®는 4kPa의 압력변화로 65L/min의 기류속도(Air-flow rate)가 발생된다고 보고된다. COPD 환자의 경우 Genuair®를 사용할 때 흡입속도가 90L/min 정도 되기 때문에, 사용 시 흡입 속도가 낮아 문제되는 경우는 없다고 볼 수 있다.

Genuair®는 흡입기의 저항성과 최대한 흡입 시의 기류속도 사이에 균형을 갖춘 흡입기이기 때문에 환자가 흡입하는데 어려움이 없다(Eur Respir J 2014). 하지만 HandiHaler®는 저항성이 가장 큰 흡입기이므로 흡입 시 강력하게 빨아들이는 힘이 필요하고 Breezhaler®는 저항성이 가장 낮은 것으로 밝혀졌다. 흡입하여 생성된 미세입자의 공기역학중량평균지름(MMAD, mass median aerodynamic diameter)은 5μm 미만이 적절한데, aclidinium/formoterol FDC의 평균 MMAD는 2.0~2.6?m이며 흡입 시 미세입자의 MMAD가 5μm 미만인 비율은 aclidinium 30~40%, formoterol 25~30%이다(Resp Med 2014). 이를 바탕으로 계산하면 Genuair®는 45L/min 이상의 속도로 흡입해야 효과적으로 미세입자화 되어 폐에 분포되는 것이 가능하다.

Genuair®와 다른 흡입기의 비교
Genuair®를 사용 시 최대 흡입속도(PIF, peak inspiration flow)는 HandiHaler®를 사용할 때보다 훨씬 더 높았고, 이는 Genuair®가 HandiHaler®보다 낮은 저항성을 갖기 때문이다. 따라서 중등도 이상의 COPD 환자는 Genuair®를 사용해야 쉽게 미세입자를 만들어낼 수 있다(Respir Med 2009). 또한 정확한 방식으로 흡입했을 때 흡입 성공률은 Genuair®가 97.2%인 반면, HandiHaler®는 73.6%로 보고돼, Genuair®가 사용이 훨씬 용이하고 오류발생이 적음을 입증했다(Respir Med 2009). 흡입 시에 이상적인 크기의 미세입자들이 많아야 폐에 도달하는 약물의 양이 많아지는데, 평균지름이 1~3μm인 미세입자들의 비율은 Respimat®보다 Genuair®를 흡입 시에 훨씬 많았다(Eur Resp Journal 2013). Genuair®는 약제를 흡입 시 폐의 중심부부터 주변부까지 골고루 약제가 분포돼 약제의 효과를 극대화한다(Respiration 2009).

흡입기를 사용하는데 있어서 환자의 만족도가 올라가면 순응도가 좋아지며, 약제의 효과도 극대화되어 급성악화의 발생도 감소된다(Respir Med 2014). 중등도 이상의 COPD 환자에서 Genuair®와 HandiHaler®를 사용하여 선호도를 조사한 결과 환자들은 Genuair®를 더 선호했고(79.1% vs 20.9%)(p<0.0001), 만족도를 1점(매우 불만족)부터 5점(매우 만족)까지 점수화 한 결과 Genuair®가 HandiHaler®보다 높았다(4.6점 vs 3.8점)(p<0.0001)(Expert Opin Drug Deliv 2013). Breezhaler®와 Genuair®의 선호도를 비교한 결과도 역시 동일했다(Genuair® 72.7%, Breezhaler® 27.3%)(p<0.001)(NPJ Prim Care Respir Med 2015). 치명적인 오류도 HandiHaler®나 Breezhaler®보다 Genuair®를 사용 시에 월등히 적게 발생됐다(그림 2).

COPD 환자들은 고령의 환자들이 대부분이다. SIMeR(Italian Society of Respiratory Medicine)와 SIGG(Italian Society of Gerontology and Geriatrics)를 바탕으로 만든 설문지를 조사하여 환자의 약제 사용법에 대한 이해도를 1~5점(insufficient), 6점(sufficient), 7~8점(good), 9~10점(excellent)으로 평가했다(Jour of COPD 2016). COPD 환자에서 Genuair® 사용법을 얼마나 잘 이해하는가를 조사했더니 전체 환자는 7.8점이었고, 7점 이상인 환자의 비율도 88%였다. 74세 이상의 고령 환자에서도 7.6점이었고, 고령일지라도 사용법이 간편해 이해하기 쉽다는 것을 입증했다. 또한 고령 환자에서는 관절염이 동반되는 경우가 많은데, 이러한 경우에도 7.8점으로 보고되므로 용이하게 사용 가능하다.

결론
Genuair®는 조작법이 다른 흡입기보다 간단하여 환자들의 편의성과 순응도를 극대화했다. 올바른 흡입 여부에 대해 환자에게 피드백을 주는 디바이스는 Genuair®가 유일하며, 사용에 대한 오류가 적어 효과적이다. Genuair®는 중간 정도의 저항성을 가지므로 중등도 이상의 COPD 환자에서도 편안하게 사용 가능하다.

Discussion II
최영미(좌장): 흡입기 저항성은 Genuair®보다 HandiHaler®가 높으며, 실제 임상에서 HandiHaler®를 제대로 사용하지 못했을 확률이 높다.

이지석: Breezhaler®는 저항성이 가장 낮아 흡입 시 미세입자가 한꺼번에 많이 흡입돼 기침을 호소하기도 한다.

최영미(좌장): Genuair®가 흡입기 교육을 하기는 간단한 장점이 있다. Respimat®은 약국에서 흡입기 아래에 약통을 장착해 주지 않으면 환자들이 사용을 시작하기도 어려워한다. 또한 흡입기 사용 시 돌려야 하기 때문에 힘들어한다.

곽경록: 사용법이 익숙해지면 잘 하지만, 중도에 흡입기를 변경하는 것을 원하지 않는다.

최영미(좌장): 먼저 사용하던 흡입기를 환자들이 선호하며, 입마름 등의 부작용이 심하거나 하지 않으면 약제를 바꾸려고 하지 않는다.

이지석: 흡입기를 교육하는 입장에서는 사용법이 간단하므로 Genuair®를 선호한다. 표시창이 녹색에서 빨간색으로 바뀔 때까지 마시라고 하면 된다.

최영미(좌장): 약제가 없으면 더 이상 눌러지지 않는다는 점도 장점이다.

학술: 교육 간호사들에게 설문해보면, 환자들이 빨리 이해하고 습득하므로 교육시간이 대폭 줄어서 좋다고 한다.

이지석: Genuair®의 흡입구 모양이 환자가 마실 때 불편하다.

곽경록: 동양인들은 입 크기가 작아 흡입기를 물기가 상당히 힘들다. 흡입입구가 동그랗게 크기 때문에 빨아들이기가 어려운데, 타원형으로 납작했으면 사용하기 좋았을 것 같다.

장선미: Tiotropium이 들어있는 Respimat®은 천식 환자들에서 ICS(흡입용스테로이드) 및 LABA(지속성 베타작용제)의 병용 유지요법에도 불구하고 치료가 충분치 않다면 추가 가능한데, Genuair®도 가능한지?

학술: 현재 천식환자에도 적응증을 받은 LAMA 제제는 Spiriva Respimat®이 유일하다. 난치성 천식 환자들에게 처방할 때 보통 COPD 관련 코드를 같이 넣기 때문에 다른 LAMA 제제들도 무방하게 사용 가능하다. 대신 폐기능검사(PFT, Pulmonary function test) 수치는 있어야 한다.

김애란: Aclidinium이 tiotropium보다 증상 완화에 더 효과적인 것이 입증됐다. COPD 환자의 증상 완화 측면에서 aclidinium/formoterol FDC와 LAMA 또는 LABA 단독제제의 비교 연구가 있으면 좋겠다.

이지석: 효과에 대한 head-to-head 비교는 꺼려한다.

학술: Aclidinium은 1일 2회 투여하므로 야간이나 이른 아침 증상 완화 효과가 1회 투여하는 tiotropium보다는 우수할 것으로 예상했었는데, 실제 FEV1이나 COPD 증상 개선 효과를 나타냈다.

김애란: 야간 증상이 심한 환자에게 aclidinium으로 흡입약제를 변경하면 확실한 효과를 나타낸다. Tiotropium에서 aclidinium으로 변경하고자 할 때 임상 연구로 입증돼 있기 때문에 환자에게 자료로 제시하기도 훨씬 설득력이 있다.

학술: 야간에 잠을 이루지 못하는 환자이거나 아침에 가래(Phlegm)가 많은 환자는 aclidinium 제제를 사용하면 경과가 좋다.

이지석: 가격 차이도 없어 aclidinium 단독제제보다는 aclidinium/formoterol FDC를 처방하게 된다.

곽경록: Aclidinium 단독제제의 경우는 3제 요법으로 기존의 ICS+LABA 제제에 추가하여 사용한다.

이지석: Aclidinium 제제의 가장 큰 단점은 ICS와 혼합제제가 없다는 것이다. ICS가 포함됐더라면 실제 임상에서 COPD 악화됐을 때 적극적으로 변경 선택했을 것이다.

최영미(좌장): COPD 증상 개선에 우수한 효과를 지닌 aclidinium 흡입제제에 관심을 가지고 임상에서 널리 사용하기를 기대해본다.