말초동맥질환(peripheral arterial disease, PAD)은 하행 대동맥과 하지 동맥의 동맥 경화에 의해 혈관이 만성적으로 폐쇄되는 질환이다. PAD의 치료는 동맥 경화를 개선시키고 심혈관 위험 인자를 낮추는 약물 요법 혹은 혈관 성형술(angioplasty), 스텐트 삽입술, 혈관 우회로술(bypass surgery) 등의 수술 요법으로 치료한다. PAD의 약물 요법에 사용되는 sarpogrelate의 효과와 안전성에 대해 알아보았다<편집자 주>.

좌장: 박상제 부원장(MH우리병원)
연자: 김기년 과장(MH연세병원)
패널: 김현 과장(MH연세), 지광택 과장(MH연세), 김지윤 과장(MH연세), 이준식 과장(창원파티마), 이상민 과장(창원파티마), 조성래 과장(창원파티마), 엄철 과장(하나), 구동영 과장(창원산재), 배동운 과장(통영서울), 박상훈 과장(청아), 박창윤 과장(진주고려), 김혁재 과장(한마음), 최준혁 과장(은혜), 홍성준 과장(동김해)

개요: 혈관의 폐색
혈관 질환의 위험 인자로 당뇨병, c-reactive protein(CRP), 고혈압, 흡연, 연령, 성별, 인종, 신장 질환 등이 있다. 혈관이 손상되면 혈소판 활성화와 함께 혈소판 응집이 일어나고 세로토닌(5-Hydroxytryptamine, 5-HT) 분비가 증가한다. 증가된 세로토닌 분비로 인해 혈관 평활근 세포의 증식이 활발히 일어나면서 혈소판 응집에 의한 혈전이 생성된다. 이러한 혈소판 응집과 혈전 생성 과정은 adenosine diphosphate(ADP), Thromboxane A2(TXA2), 트롬빈에 의해 더 강화되어 혈관이 폐쇄(vascular occlusion)된다.

PAD의 분류와 진단 척도
PAD는 전신 동맥 경화증, 관상동맥 또는 경동맥 협착과 관련이 있으며, PAD의 전형적 증상으로는 걸을 때 통증이 발생하는 간헐적 파행(intermittent claudication)이 있다. 심한 경우 허혈성 궤양 혹은 괴저 병변으로 진행되기도 한다. PAD는 동맥경화 검사 발목 상완 지수(ankle-brachial index, ABI), 혈관 초음파, 컴퓨터 단층 촬영(computer tomography, CT) 또는 X-Ray를 이용한 혈관 조영술 등으로 진단한다.

간헐적 파행 환자와 중증 하지 허혈(critical limb ischemia) 환자의 생존 기간은 일반인 비교군보다 큰 폭으로 감소한다. 심근경색, 뇌졸중, 심혈관 사망에 대한 오즈비(odds ratio)는 ABI가 높을수록 더 큰 폭으로 감소한다(Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease, TASC II).

PAD는 관상동맥질환, 뇌혈관동맥질환 혹은 말초동맥질환의 증상이 일정 비율로 동시에 발생할 수 있다. 예를 들어 관상동맥질환 환자의 10~30%가 말초동맥질환을 함께 갖고 있으며, 반대로 말초동맥질환 환자의 40~60%가 관상동맥질환을 동반하고 있는 것으로 조사되었다. PAD는 Fontaine 분류, Rutherford 분류, TASC 분류를 통해 구분하며 현재 가장 널리 사용되는 분류 기준은 Rutherford 분류이며, PAD의 증상의 심한 정도(severity)에 따라 여러 기(stage)로 구분한다.

ABI는 발목 압력(ankle pressure)/더 높은 상지 압력(higher arm pressure)의 값으로 계산하며 ABI 1.3 이상은 상완 동맥의 협착으로 인해 실제 압력보다 더 높은 수치로 측정된 경우에 해당한다. 정상 ABI의 범위는 0.91~1.30 이며 경증~중등도(mild~moderate) PAD는 0.41~0.9, 중증(severe) PAD는 0.40 미만으로 정의한다.

혈관 경직도의 척도인 맥파속도(pulse wave velocity, PWV)는 심장과 혈관 사이의 incidental wave와 reflected wave의 값으로 구한다. 혈관 경화로 인해 혈관에 병변이 생기면 이완기(diastolic phase)에서 혈관으로부터 심장으로 유입되는 혈액의 속도가 과도하게 증가하여 수축기(systolic phase)에 영향을 미친다. 이를 파형 증가 지수(augmentation index)라고 한다. 정상적인 PWV는 5~7m/sec 이며, PWV가 10m/sec 이상이면 혈관 경화도가 증가하여 증상이 없는 기관 손상(asymptomatic organ damage)이 발생했다고 여긴다. 정리하면 ABI는 동맥 경화의 진행 정도를 나타내는 척도인 반면 PWV는 혈관의 경직도를 측정할 수 있는 척도가 된다.
 
임상 증례
77세 남성으로 전형적인 PAD 환자로 전반적인 혈관 내 석회화(calcification)가 심한 환자였다. 이 환자는 혈관 성형술을 받은 이후 PAD 증상이 매우 호전되었다.
53세 남성 환자로 지역 병원에서 시행한 검사 결과에는 이상이 없었으나 지속되는 요통으로 인해 본원에 내원하였다. 혈관 초음파 검사 결과 좌측 표면 대퇴동맥(superficial femoral artery)에서 비정상적인 소견(high pitched, monophasic pattern)이 관찰되어 CT 혈관 조영술 촬영 결과에 따라 스텐트 삽입술을 시행하였다.

32세 남성 환자로 1개월 가까이 허리 통증에 대한 치료만 받아왔으나 지속적인 요통 및 하지 통증을 호소하여 혈관 성형술 시행 중에 혈전이 발생해 3차 병원으로 옮겨져 응급 수술을 받았다. 이처럼 PAD의 양상은 매우 다양하게 발생하므로 그 증상과 진행 양상에 대해 유의하도록 한다.

PAD의 치료
PAD의 주요 치료 과정은 영상학적 자료인 혈관조영촬영(digital subtraction angiography, DSA), 도플러 초음파(Doppler ultrasonography; Duplex ultrasound), CT angiography(CTA), MRA(Magnetic resonance angiography) 등으로 중증 하지 허혈을 진단한 뒤 혈관 재개통술을 시행한다. 혈관 재개통술이 어려운 환자 중 통증과 병변이 비교적 안정한 경우 약물요법과 보존적 치료법(conservative treatment)을 시행한다. 그러나 통증과 병변이 시간에 따라 점점 진행되며 그 감염 부위가 점점 악화되는 경우 사지 절단(amputation)을 시행하기도 한다.

보존적 치료법 중 운동이 PAD에 미치는 영향을 알아보기 위해 PAD 환자들을 대상으로 1주일에 3회씩 30분~45분 가량 운동을 시행하였다. 연구 종료점은 파행의 발생이었으며 최대 12주 동안 진행되었다. 연구 결과, 운동을 주기적으로 시행한 PAD 환자의 파행 증상이 개선되었으며 보행 거리(walking distance)와 최대 산소 섭취량도 증가하였다(Rooke TW et al., J Am Coll Cardiol 2013;61:1555-70).

간헐적 파행 환자 343명을 대상으로 금연의 효과를 조사한 결과, 10년 이후 심근경색에 대한 누적 발생 비율이 비흡연자에서 11%, 흡연자에서 53%였으며 심장사(cardiac death)의 누적 발생 비율은 비흡연자에서 6%, 흡연자에서 43%였다. 또한 10년 생존율은 비흡연자에서 82%, 흡연자에서 46%로 나타났다(Jonason T. et al., Acta Med Scand 1987;221:253-60).

PAD 치료는 혈전용해제(thrombolytic agent)와 항혈전제(antithrombotic agent)를 사용하여 항응고제와 항혈소판제를 투여할 수 있다. 항혈소판제는 glycoprotein Ⅱb/Ⅲa를 억제하여 혈소판 활성화를 억제하거나 혈소판의 억제를 활성화시킨다. 그 밖에 clopidogrel과 ticlopidine은 ADP 억제, aspirin은 TXA2 억제기전을 통해 작용하며 rivaroxaban, warfarin, heparin은 트롬빈 활성화를 통해 작용한다.

한편 nitric oxide(NO)는 cyclic guanosine monophosphate(cGMP)의 농도를 증가시키며 cilostazol은 phosphodiesterase(PDE) 억제제, beraprost는 prostacyclin(prostaglandin I2, PGI2) 유도체 억제제, limaprost는 Prostaglandin E1(PGE1) 유사제(analogue)의 억제제이고 cyclic adenosinie monophosphate(cAMP)의 농도를 증가시킨다.

항혈소판제가 보행 거리와 통증 감소에 미치는 직접적인 영향은 아직 입증된 바 없으나 항혈소판제 치료를 통해 심근경색, 뇌졸중, 심장혈관사(cardiovascular death)를 감소시킬 수 있음이 입증되었다. 따라서 1차 선택 약제로 저용량 아스피린(75~325mg/일)을 투여하거나 2차 선택약제인 clopidogrel(75mg/일)을 투여할 수 있다. 이를 대체할 수 있는 약제인 cilostazol은 PDE3 억제제로서 혈소판 응집을 억제하고 혈관을 확장시키며 이상지질혈증을 개선시키는 효과로 기존에 널리 사용되었다. 이외에도 prostaglandin, pentoxifylline, ginko biloba 등의 약제가 있다(Wong PF et al., Cochrane Database Syst Rev 2011;(11):CD001272; Lancet 1996;348:1329-39).

Sarpogrelate의 임상 연구 결과
Sarpogrelate은 glycoprotein Ⅱb/Ⅲ에 작용하지 않으나 선택적 5-HT2A 수용체 억제제로서 세로토닌에 의해 유도되는 혈소판 응집과 혈관 수축을 억제한다. Sarpogrelate은 PAD 환자의 통증, 궤양과 냉감증상(coldness)을 개선하는 효과가 있다(Saini HK et al., Cardiovasc Drug Rev. 2004;22(1):27-54; Miyazaki M, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2007;49(4):221-7).

Sarpogrelate을 복용한 환자군의 1기(stage 1) 파행 증상을 관찰한 결과, sarpogrelate을 12주간 투여했을 때 파행 증상을 나타내는 환자의 수가 기존의 50명에서 26명으로 감소하였다(그림 1). 주관적 통증 평가 척도인 VAS 점수는 약제 투여 전 6.2점에서 약제 투여 이후 4.1점으로 개선됐으며 냉감증상은 2.6점에서 2.1점으로 감소하였다. 무통증 보행 거리도 약제 투여 전 143.6m에서 약제 투여 후 185.7m로 증가하였다. ABI는 아스피린 투약 전 0.75, 투약 이후 0.79로 증가한 데 비해 sarpogrelate 투약 전 0.74에서 투약 이후 0.86으로 더 큰 폭으로 증가하였다(Ren S, et al. Ann Thorac Cardiovasc Surg. 2013;19:30-4).

공복 혈장 면역반응 인슐린(immunoreactive insulin, IRI) 측정 결과, sarpogrelate 투여 전 16μU/mL에서 투여 2주째 10.9μU/mL로 감소하였으며 투여 3개월째에는 9.2μU/mL로 감소하였다(Circ J. 2006;70:1451-6). 혈압과 무관하게 혈관의 경직도를 측정하는 Cardio-ankle vascular index(CAVI)는 sarpogrelate 투여 전 10.1에서 투여 6개월째에 9.9로 통계적으로 유의하게 감소하였다(Int Heart J. 2014;55:337-41). 출혈과 관련한 약제 안전성을 분석한 결과, 아스피린보다 sarpogrelate의 총 출혈 발생 비율과 약물 관련 출혈 발생률이 모두 통계적으로 유의하게 낮았으며(Stroke. 2008;39:1827-33), 하지통증관련 평균 VAS 점수의 변화량을 측정한 결과, 기존의 sarpogrelate 속방형 제형은 15.6이었으나 sarpogrelate 서방정은 20.7로 증가하였다.

최대 보행 거리 변화량 역시 기존 제형에서 38.9m, sarpogrelate 서방정에서 43.1m로 증가하였다. 무통증 보행 거리 변화량은 기존 제형에서 17.1m인 데 비해 sarpogrelate 서방정은 52.1m로 증가하였다(Data on file. Daewoong; DP-CRF202-III-04).
 
결론
Sarpogrelate는 혈소판 응집을 가역적으로 억제하여 PAD 환자의 파행과 통증을 감소시키고 보행 거리를 유의하게 증가시키는 효과가 있다. 이와 함께 인슐린 저항성과 혈관 경직도를 개선시키면서 출혈에 대한 안전성을 입증하였다. 기존의 1일 3회 용법인 sarpogrelate 속방정 제형과는 달리 sarpogrelate 300mg 서방정은 1일 1회 복용으로 PAD 환자의 증상을 효과적으로 개선시키면서 복약 순응도도 개선할 수 있다. 따라서 PAD 환자의 임상적 개선에 sarpogrelate 300mg 서방정이 유용하게 쓰일 수 있을 것으로 기대한다.

<Discussion>

좌장(박상제): 강의와 관련한 질문과 코멘트 부탁 드린다.

이준식: 발표하신 여러 임상 증례 중 젊은 환자의 혈관 촬영 영상은 PAD를 의심하고 측정한 것인가?

김기년: 환자가 허리 쪽에 통증을 호소했으며 도플러 검사 시행 결과 PAD를 의심할 수 있는 high pitch wave pattern이 발견되었다.

김지윤: 혈관 경직도에 영향을 미치는 여러 인자 중 가장 큰 영향을 미치는 것은 당뇨병이라고 생각하시는지?

좌장(박상제): 그렇다. 흡연, 당뇨병 등이 있다.

김현: 저용량 아스피린 용법보다 sarpogrelate가 많은 장점이 있을 것 같다. Sarpogrelate 투여 효과가 임상적으로 입증된다면 추후에 sarpogrelate 사용 범위가 대폭 확대될 것이다.

김기년: 해당 약제의 사용 범위가 넓어지는 것은 심평원에서 약제 허가 사항인 가격과 적응증을 결정하기에 달려 있다.

좌장(박상제): 아스피린이 77원, sarpogrelate 서방정이 1050원 가량으로 sarpogrelate 서방정이 아스피린에 비해 10배 정도 가격 차이가 있다.
김기년: 2013년 12월 고시에서는 beraprost와 porphyrin을 같이 투여했으나 현재는 약제 1종류만 복용하는 경향이 우세하며, 2제 이상의 약제 병용 요법에 대해서는 보험 인정이 되지 않는다.

이준식: Beraprost와 sarpogrelate의 효과를 비교한다면?

김기년: Beraprost의 우수한 효과는 임상에서 이미 입증되었으며, sarpogrelate는 beraprost와 전혀 다른 작용 기전으로 작용한다. Beraprost는 직접적 혈관 확장 작용을 나타내며 두통 등의 부작용이 발생할 수 있다. 그러나 중증 상태의 환자에서 beraprost를 복용한 경우 amputaiton을 예방할 수 있다는 결과도 보고되었다. 실제로 정형외과 분야에서는 이러한 목적으로 alprostadil이 많이 사용된다. 반면 급성기 치료 목적보다 지속적 투여를 통한 PAD 질환의 조절(management) 목적을 위해서는 sarpogrelate가 더 좋은 효과를 나타낼 수 있을 것이다.

김지윤: PAD 환자들을 대상으로 스타틴의 효과를 알아보는 연구가 존재하는지?
김기년: 한 연구 결과에 따르면 스타틴의 오즈비(odds ratio)가 2 정도이다. 흡연이 3이고 당뇨가 3 이상인 것을 참고한다면 스타틴을 투여 받는 PAD 환자들은 일반적인 수준에서 접근하는 것이 좋겠다.

김지윤: 의료진이 환자의 냉감증상(coldness)을 객관적으로 측정했을 때 실제로 차갑지 않으면 혈관의 문제가 아니라 신경 쪽의 문제가 아닌가? 실제로 혈관에 문제가 있는데도 피부가 차갑지 않은 경우가 있는가?

김기년: 그러한 임상 증례가 많다. 환자들의 피부를 촉진해보면 매우 차갑지만 검사 결과로는 아무 이상이 없는 경우도 많다. 반대로 피부가 매우 따뜻한데도 영상 결과로는 좋지 않은 결과를 보이는 환자들이 있다. 따라서 단순히 신체적 증상(physical)만으로 PAD를 감별하는 것은 매우 힘들다. 도플러 영상 검사가(PAD 감별에) 가장 정확한 결과를 도출할 수 있을 것으로 생각한다.

좌장(박상제): 그러나 통증과 힘이 빠지는 듯한 증상 모두 나타나는 환자들이 있다. 보행 시 통증으로 허리 수술을 했는데도 통증이 지속되는 경우가 발생할 수 있다. 그런 경우 도플러 영상을 측정한다.

지광택: 제가 기존의 sarpogrelate 속방정에 대해 체계적으로 연구를 한 것은 아니지만 sarpogrelate 속방정을 실제로 복용한 환자들을 추적 관찰해 보면 약제 효과가 괜찮다는 느낌을 받았다. 특히 외래 환자분들에게서 냉감이 많이 개선된 것을 확인하였다. 기존의 1일 3회 복용하는 sarpogrelate는 환자가 다소 번거롭게 생각할 수 있다. 그러나 이번에 새로 출시된 sarpogrelate 서방정은 1일 1회 용법으로 편리하게 복용하면서 PAD의 증상을 개선시키므로 좋은 효과를 낼 수 있을 것으로 기대한다. 한편 저용량 아스피린을 지속적으로 복용하는 환자들은 수술을 앞두고 아스피린의 복용을 중단해야 하지만 sarpogrelate는 그럴 필요가 없기 때문에 편리하다. 따라서 저용량 아스피린의 지속적 복용법을 sarpogrelate 복용으로 대체할 수 있을 것 같다.

좌장(박상제) Closing comment:
기존의 항혈소판제 요법을 대체할 만한 sarpogrelate의 PAD에 대한 효능과 안전성을 다양한 임상 연구 결과를 통해 확인하였다. Sarpogrelate 300mg 서방정은 PAD의 파행 증상을 개선하고 보행 거리를 증가시키며 인슐린 저항성과 혈관 경직도에도 긍정적인 영향을 미치면서 출혈의 위험이 낮은 안전한 약제이다. 향후 PAD질환의 치료에서 sarpogrelate의 활약을 기대하면 이번 강연을 마치겠다.