뇌기능에 중요한 아세틸콜린, 글루타메이트

한국의약통신 448호 최해륭 학술위원l승인2021.01.11 08:14:37

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아세 콜린, 글루타메이트 수용체의 특징
아세틸콜린 수용체 활성에 필요한 천연물

아세틸콜린은 두 종류의 수용체를 활성화시켜 효과를 발휘합니다. 첫 번째는 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR : nicotinic acetylcholine receptors)입니다.

이들은 나트륨 (Na+), 칼륨(K+) 및 칼슘(Ca2+) 이온에 투과성인 리간드-게이트 이온 채널(ionotropic- 이온이 세포막을 통과하게 함)이며, 이들의 활성화는 빠른 탈분극 및 자극에 의해 일어납니다.

이온형태의 마그네슘 Mg2+은 nAChR 이온성 수용체를 통해 세포막으로 이동하는 이온 흐름의 균형을 맞추는 데 관여합니다. 포스파티딜세린은 아세틸콜린 방출을 도우며 이온성 아세틸콜린 수용체 기능에 영향을 미칩니다.

두 번째 유형은 무스카린성 아세틸콜린 수용체(mAChR : muscarinic acetylcholine receptors)입니다. 이들은 세포 내부의 신호 전달 경로를 활성화시키는 G단백결합수용체(G protein-coupled receptors) 로서 제 2 메신저라 불리는 세포내 신호 전달 분자를 통해 작용하는 대사성(metabotropic) 수용체입니다. 이들 두 가지 유형의 아세틸콜린 수용체가 기억의 메카니즘에 관여합니다.

대부분의 다른 신경 전달 물질과 달리, 아세틸콜린의 시냅스 작용은 아세틸콜린 에스테라제(AChE)에 의한 효소적 가수 분해를 통해서만 콜린 및 아세테이트를 생성하며 끝이 납니다. 이어서 유리 콜린이 시냅스 말단에 의해 재흡수되어 아세틸콜린으로 재합성됩니다.

천연물 중에 바코파 몬니에리는 AChE의 활성을 늦춤으로써 아세틸콜린이 더 큰 수용체 자극을 할 수 있도록 합니다. 그외 노박 덩쿨과 콜레우스 포스콜리(Coleus forskohlii)도 AChE의 활성에 영향을 줄 수 있습니다.

또, 후퍼진A(Huperzine A)는 동물 및 인간 연구에서 아세틸콜린 수준의 개선을 보였고 콜린에스테라제 효소 활성에 영향을 미쳤습니다. 은행잎은 아세틸콜린 신호 전달에 보호 및 조절 효과가 있는 것으로 보입니다.

콜린성 신호는 다른 메커니즘에 의해서도 향상될 수 있습니다.

예를 들어, 아데노신(수면 유도 인자)은 콜린 작용을 감소시키는 신경 조절제입니다. 아데노신 길항제로 수용체를 차단하면 아데노신의 작용을 막아서 아세틸콜린의 기능을 도울 수 있습니다.

카페인은 비선택적이고 친화력이 높은 아데노신 수용체 길항제이며(커피의 각성 작용은 이와 관련이 있다고 생각됩니다.) 간접적으로 콜린 작용을 향상시킬 수 있습니다.

초콜렛에서 발견되는 화합물인 테오브로민은 카페인과 시너지 효과가 있으며, 또한 카페인보다는 친화성이 낮지만 아데노신 수용체 길항제입니다. 테오브로민은 아세틸콜린의 활성을 도우며 카페인보다 활성화되는 속도는 느리지만 효과 지속 시간이 깁니다.

글루타메이트 신호 전달을 어떻게 할 것인가
 
흥분성 신경전달 물질로 알려진 글루타메이트는 과도한 글루타메이트 신호의 전달은 방지하면서 글루타메이트에 대한 수용체 민감성은 증진시켜야 한다는 어려움이 있습니다.

그 외 다른 고려 사항은 (1) 글루타메이트 합성, 신호 전달 및 노폐물 처리에 관련된 효소 기능 및 (2) 내인성 신경 보호 시스템입니다.
글루타메이트는 뇌와 중추 신경계(CNS)에서 가장 풍부한 신경 전달 물질이며 거의 모든 주요 흥분성 뇌 기능에 관여합니다. 흥분성 신경 전달 물질은 그 물질이 작용하는 뉴런에 대한 신경 자극의 가능성을 증가시킵니다.

글루타메이트가 뉴런 흥분을 촉진하는 주요 분자이기 때문에, 글루타메이트는 인지, 감정, 감각 정보 및 운동 조정의 주요 매개자이며, 대부분의 다른 신경 전달 물질 시스템의 활성과 관련이 있습니다.

그러나 글루타메이트가 과하면 좋지 않습니다. 글루타메이트 신호전달은 적절한 농도의 글루타메이트가 짧은 시간 동안 올바른 위치에서 방출되도록 해야 합니다. 적량보다 적으면 신호전달이 제대로 이루어지지 않습니다. 또, 적량 이상은 신경 독성으로 작용할 수 있으며 뉴런과 신경망을 손상시킬 수 있습니다.

글루타메이트 및 이의 수용체는 장기 강화(LTP: long-term potentiation)라 불리는 기억 및 학습의 주요 세포 기전에 있어서 기억 형성 및 기억을 떠올리게 하는 뇌 기능의 중심 요소입니다. LTP는 시냅스 가소성의 한 형태로, 시냅스가 증가된 특정 활동에 반응하여 강화되거나 감소된 활동에 반응하여 약화됨으로써 시냅스가 활동 패턴에 반응하는 생화학적 과정을 지칭하는 용어입니다.

LTP는 가소성의 지속적인 강화 요소로서 뇌가 어떻게 기억을 암호화하는지를 결정하는 주요 세포 메커니즘 중 하나입니다.

글루타메이트는 혈액 뇌 장벽을 가로지르지 못하므로 뇌로 들어갈 수있는 전구체 분자로부터 뉴런에서 합성되어야만 합니다.

뇌에서 글루타민은 글루타메이트의 기본 구성 요소입니다. 가장 보편적인 생합성 경로에서는 글루타미나제(glutaminase)라는 효소를 사용하여 글루타민으로부터 글루타메이트를 합성합니다.

글루타메이트는 해당과정(세포질에서 글루코스를 피루베이트로 전환하며 2ATP를 소모하고 4ATP, 2NADH를 생산하며, 산소가 충분할 때 TCA로 피루베이트가 들어가며 불충분하면 에탄올과 젖산이 만들어진다.)부터 시작해서 글루코스로부터 생성될 수 있다.

해당과정에서 생성된 피루베 이트는 TCA(tricarboxylic acid, Krebs, citric acid) 싸이클로 들어가는데 TCA 사이클은 여러 중요한 중간체를 생성합니다. 이들 중간체 중 하나가 α-KG(α-ketoglutarate)인데, α-KG는 글루타메이트 생성에 사용될 수 있습니다.

코엔자임(보효소)으로 비타민 B3 (NAD+)를 사용하는 글루타메이트 탈수소 효소(glutamate dehydrogenase)가 이 반응을 담당합니다.

이 코엔자임 기능을 돕기 위해 나이아신아마이드(니코틴산아마이드)가 필요합니다. 이 효소는 또한 글루타메이트를 다시 α-KG로 전환시킬 수 있습니다.

이 효소로 인해 글루타메이트와 α-KG는 지속적으로 서로 전환될 수 있습니다. 이 동적 평형은 단백 동화와 이화 경로 사이의 주요 교차점이며 신체가 필요한 방향으로 물질을 이동 할 수 있게 합니다.

글루타메이트 수용체에는 두 가지 유형이 있습니다. 한가지 유형은 이온성수용체(ionotropic receptors)로서 이들 수용체들에 대한 글루타메이트의 결합은 세포 내로 이온이 유입되게 합니다.

이온성 글루타메이트 수용체 는 ①N-methyl-D-aspartate (NMDA), ②α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid(AMPA), ③kainate receptors의 3 종류가 있습니다.

두번째 유형의 수용체는 글루타메이트 결합 후 세포 내 신호 전달 경로를 활성화시키는 분자에 연결됩니다. 이들을 G 단백질 결합 또는 대사성 수용체라고합니다.

대사성 글루타메이트 수용체(mGluR : Metabotropic glutamate receptors)는 이온성 글루타메이트 수용체 및 다른 신경 전달 물질에 대한 수용체를 포함하는 다양한 이온 채널의 활성을 조절함으로써 시냅스 전달(뉴런간 커뮤니케이션)을 조절합니다.

아세틸 -L- 카르니틴의 카르니틴은 대사성 글루타메이트 수용체를 돕고 보호할 수 있습니다.

글루타메이트는 NMDA 및 AMPA 수용체 활성을 통한 시냅스 가소성 및 LTP, 시냅스 후 뉴런으로의 칼슘 유입과 관련된 신경 회로에서 중요한 역할을 합니다.

기억에 대한 아세틸콜린의 효과는 LTP 와도 관련이 있습니다.

해마에 대한 콜린성 입력경로는 글루타메이트성 신호 및 LTP를 조절할 수 있습니다.

마그네슘은 NMDA 수용체 흥분의 조절에 중요한 역할을 합니다. 휴지 막 전위에서, Mg2+ 이온은 NMDA 수용체의 이온 채널을 차단하도록 작용합니다.

글루타메이트의 흥분성 작용은 Mg2+의 봉쇄를 완화시키고 NMDA 수용체를 통한 칼슘(Ca2+) 유입이 이루어지도록 합니다.

따라서 CNS에서 Mg2+의 상대적인 부족은 NMDA 수용체의 과항진을 유발합니다.

결과적으로, 더 적은 NMDA 채널이 폐쇄될 것이고, 더 많은 NMDA 채널이 더 낮은 막 전위에서 개방될 것이며, 과도한 칼슘 유입이 글루타메이트 신호의 더 낮은 임계 값에서 발생하여 흥분 독성을 초래할 수 있습니다.

따라서 뉴런의 Mg2+ 농도는 신경생리학적으로 매우 중요합니다.

그러나 현대인들은 마그네슘이 일반적으로 부족합니다.

그리고 LTP의 메커니즘에서 칼슘의 중요한 역할을 고려할 때, 비타민 D3도 필요합니다.


다음 호에 이어집니다.

 

최해륭 학술위원  pharmacy@binews.co.kr
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