‘세계 코로나19 치료제·백신 개발 총정리’ ①

항바이러스제와 중증환자 치료제 편 김철용 기자l승인2020.09.14 16:46:47

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대부분 기존 약물 재창출 통한 방법 사용, 새로운 약제 개발도 확산
치료제- 항바이러스제· 사이토카인 폭풍· 급성 호흡곤란 증후군 구분 개발
백신- WHO 8월 25일 기준 총 31종류 142종 후보물질 전임상 단계 정리
新항바이러스제- 타케다 美CLS베링 등 9개사 제휴, AZ 2개 항체 임상1상

▲ (좌측 상단부터 시계방향으로)나파모스타트, 덱사메타손, 렘데시비르, 파비피라비어, 카모스타트, 알베스코

신종 코로나바이러스(코로나19)는 2019년 12월 중국 후베이(湖北)성 우한(武漢)시에서 원인불명의 폐렴이 집단 발병하면서 확인됐다.

이후 중국 전역은 물론 주변 아시아 국가와 북미 등으로 감염세가 확산되자 WHO는 2020년 1월 30일 코로나19에 대해 '국제적 공중보건 비상사태'(PHEIC)를 선포했고, 이후 전 세계에서 확진자가 쏟아지면서 3월 11일 사상 세 번째로 팬데믹을 선포했다.

이같이 전 세계에서 3천만 명의 확진자와 90여만 명의 사망자를 발생시킨 코로나19는 10개월이 지났지만 아직까지 확실한 치료제나 예방백신은 개발되지 않고 있다.

최근 길리어드社(美) 렘데비시르가 치료제로 허가되고 러시아, 영국 등 국가에서 일부 치료제의 임상시험이 실시됐지만 부작용 등으로 인하여 중단되고 있는 상태이다.

다음 최근 일본 연구기관이 조사 분석한 전 세계 코로나19 치료제 및 예방백신 개발 현황을 소개한다.


■ 치료제

현재 개발 중인 코로나19 치료제는 바이러스 증식을 막는 항바이러스제와 중증 환자에게 발생하는 ‘사이토카인 폭풍(cytokine storm)’과 ‘급성 호흡곤란 증후군(ARDS)’를 개선하는 약제로 나눌 수 있다. 우선 기존 약물 재창출을 통해 치료제를 개발하는 방법을 사용하고 있지만, 새로운 약제를 개발도 이루어지고 있다.

● 항바이러스제
8월 말 기준으로 코로나19 항바이러스제 후보군으로 ▲길리어드社(美) 렘데비시르 ▲니치이코社(日) 덱사메타손(데카트론) ▲후지필름 파비피라비어(아비간) ▲테진파머社(日) 시클레소니드(알베스코) ▲니치이코社(日) 나파모스타트(후탄) ▲오노약품공업(日) 카모스타트(호이판) 등이 있다, 렘데시비르는 5월 7일 일본에서 ‘베클루리’라는 제품명으로 코로나19 치료약으로 승인됐다. 덱사메타손은 치료약으로 승인은 되지 않았지만, 후생노동성 ‘진료 가이드’에는 표준 치료방법으로 게재돼 있다.

▶ 렘데시비르

렘데시비르는 에볼라 치료제로 개발된 항바이러스제이지만 코로나바이러스를 비롯한 RNA 바이러스에 대한 항바이러스 효과가 있다. 美 FDA는 5월 1일 렘데시비르에 대해 코로나19 중증 환자를 대상으로 사용 허가를 내렸다.

NIAID(미국 국립 알레르기·전염병 연구소)가 주도한 임상시험 결과에 따르면 플라시보에 비해서 회복까지의 기간을 31%나 단축시킨 것으로 나타났으며(렘데시비르 적용군 11일, 플라시보 적용군 15일), 사망률에 있어서 유의한 차이는 아니지만 플라시보 적용군이 11.6%인데 반해 렘데시비르 적용군 8.0%로 나타나 개선 효과가 있는 것으로 확인됐다.

일본은 FDA 사용허가를 받은 제품에 대한 특례 승인을 적용했고, 길리어드社가 5월 4일 신청한 승인이 3일 만인 5월 7일 승인됐다.

현재 사용되고 있는 렘데시비르는 점적약으로, 흡입약 개발을 위한 임상 1상 실험에도 착수했다. 이번 실험에서 안전성이 확인된다면 8월부터 코로나19 환자를 대상으로 임상을 계획하고 있다.

만약 흡입약 개발이 성공하면 경증 환자도 자택이나 외래 진료에서도 렘데시비르 처방이 용이해질 것으로 기대되고 있다.

▶ 덱사메타손
덱사메타손은 중증 감염증이나 간질성 폐렴 등의 치료약으로 승인된 스테로이드제로 선발 약제인 니치이코社의 ‘데카드론’ 외에 여러 후발 의약품이 판매되고 있다.

영국에서 시행된 대규모 임상연구를 통해 중증 환자의 사망률 감소가 확인됐고, 이에 따라 후생노동성의 ‘진찰 가이드’에 ‘렘데시비르’와 함께 표준적인 치료제로서 게재돼 있다.

영국에서 있었던 임상연구에서 인공호흡기를 장착한 환자와 산소 투여가 필요한 환자의 경우에서는 사망률이 유의하게 감소 된 것으로 나타났지만, 산소 투여가 필요 없는 환자에게서는 효과를 보이지 않는 것으로 나타났다.

미국 NIH의 가이드라인에서도 인공호흡기를 장착하거나 산소 투여를 필요로 하는 환자에 대한 치료제로서 권장하고 있다.

▶ 파비피라비어
파리피라비어는 일본에서 2014년 항인프루엔자 바이러스제로 승인됐다. 신종 인플루엔자가 발생했을 때만 사용할 수 있기 때문에 시장에는 유통되고 있지 않지만, 신종 인플루엔자를 대비해 일본 정부가 비축하고 있다.

파비피라비어는 인플루엔자 바이러스 유전자 복제 효소인 RNA 중합효소의 기능을 저해함으로써 바이러스의 증식을 억제한다. 따라서 코로나19를 일으키는 신종 코로나바이러스도 같은 RNA 바이러스이기 때문에 효과를 기대하고 있다.

그러나 동물실험에서 최기형성(teratogenicity)이 확인되었기 때문에 임산부 혹은 임신 가능성이 있는 사람에게는 사용할 수 없다.

▶ 시클레소니드
시클레소니드는 일본에서 2017년 기관지 천식 치료제로서 승인된 스테로이드제다. 일본 국립감염증 연구소에서 실험을 통해 강한 바이러스 치료 효과를 가지고 있다는 것이 확인됐으며 실제로 환자에게 투여한 결과 폐렴 개선이 보고되기도 했다.

▶ 기타
나파모스타트와 카모스타트는 단밸질 분해 효소 저해제로 코로나19의 원인 바이러스인 SARS-CoV-2의 세포 내 침투 저지 가능성이 있기 때문에 일본에서 도쿄대 부속병원 등에서 파비피라비어와 나파모스타트의 병용요법을 검증하는 임상연구가 진행 중이다.

나파모스타트의 선발 약인 ‘후탄’의 제조판매원인 니치이코社가 다이니찌산쿄社, 도쿄대학, 이화학연구소와 공동으로 흡입제제 개발에 착수했다. 7월부터 비임상실험을 시작했고, 내년 3월 임상시험 시작을 목표로 하고 있다.

카모스타트의 선발 약인 ‘호이판’을 제조 판매하는 오노약품社도 6월 5일부터 코로나19를 대상으로 한 임상시험을 시작했다.

장관 분선충증과 개선(疥癬, 기생충으로 인한 피부병의 일종) 치료약으로 승인받은 이버맥틴(MSD 스트로멕톨)도 바이러스 증식을 억제할 가능성이 있어 일본 기타사토 대학병원 주도로 시험 실시를 검토하고 있다.

한편, 처음 치료제 후보로서 기대됐던 항HIV약 로피나비어/리토나비르(미국 애브비 칼레트라)는 3월 중국에서 유효성이 검증되지 않았다는 임상 연구 결과를 미국 의학지 뉴잉글랜드 저널 오브 메디신에 보고했으며, 미국 FDA에서도 치료약 후보로 기대를 모았던 항말리리아약인 클로로퀸과 하이드록시클로로퀸도 치료 효과가 부족하다는 이유도 허가를 취소했다. WHO에서도 현재 이 약제들에 대한 임상시험을 중지한다고 발표한 상태다.

■ 중증환자 치료제

코로나19가 중증화되면 ‘사이토카인 폭풍(cytokine storm)’이라고 불리는 과잉 면역 반응에 의해 심한 장기 장애가 발생하거나 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)가 발생한다고 알려져 있다.

이러한 중증 환자에 대한 치료약으로 사이토카인의 일종인 IL-6(인터류킨6)의 작용을 억제하는 항체의학 방법과 사이토카인에 의한 자극을 전달하는 JAK(야누스 키나제)의 기능을 저해하는 약제들이 후보군으로 거론되고 있다.

● IL-6 수용체 항체
스위스 로슈社가 4월부터 일본 추가이제약이 만든 항 IL-6 수용체 토실리주맙(제품명 ‘악템라’)의 임상3상 시험을 미국, 캐나다, 유럽 등지에서 실시하고 있다. 로슈社는 7월 29일 이번 시험에서 유효성을 보이지 않았다고 발표했으나 진행 중인 렘데시비르와의 병용요법의 임상 3상을 포함해 항바이러스제와의 병용 가능성을 모색할 방침이다. 일본에서는 추가이제약에서 중증 환자를 대상으로 임상 3상을 시행하고 있다.

미국 리제네론 파마슈티컬스과 프랑스 사노피社도 공동 개발한 항 IL-6 수용체인 사릴루맙(제품명 ‘케브자라’)의 임상 시험을 시행하고 있는데, 리제네론社 주도로 시행됐던 미국 임상 3상 시험에서 유효성이 나타나지 않아 시험이 중지됐다.

● JAK 저해제
JAK 제해제의 경우 류마티스 관절염 치료제 바리시티닙(美 엘리 릴리 앤 컴퍼니 ‘올루미언드’)이 미국 NIAID 주도로 렘데시비르와의 병용요법에 대한 국제 공동 임상시험을 시작했다.

이 국제 시험에는 일본도 참여하고 있고, 6월 15일부터는 엘리 일리 앤 컴퍼니 주도로 단일제 요법의 임상 3상도 시행되고 있다.

이외에도 토파시티닙(미국 화이자의 ‘젤잔즈’)도 유럽에서 임상시험이 시행되고 있으며, 노바티스도 골수섬유증 적응증 승인된 룩소리티닙(제품명 ‘자카비’)의 임상 3상을 준비하고 있다.

일본 닛폰신약은 골수섬유증을 대상으로 개발 중인 JAK저해제 NS-018을 코로나19에 의한 중증 폐렴과 ARDS의 치료제로 전용할 것을 검토 중인 것으로 알려졌다.

닛폰신약은 폐 동맥성 폐고혈압증 치료제 셀렉시팍(제품명 ‘업트라비’)을 코로나19에 의한 혈전증 치료제로 개발하는 것도 검토 중이다.

● 기타
일본 에자이는 중증 패혈증 치료제로 개발하다가 임상 3상에서 성과를 내지 못해 개발이 중지된 TLR4 길항약 ‘에리토란’의 임상시험을 다시 시작했다.

이번 시험은 Global Coalition for Adaptive Research에 의한 국제 공동 시험 ‘REMAP-COVID’로, 미국을 시작으로 일본을 포함한 글로벌로 확대할 예정이다.

에리토란은 사이토카인 생성의 최상류에 위치하는 TLR4(Toll-like receptor 4)의 활성화를 저해해 사이토카인 폭풍을 억제할 것으로 기대되고 있다.

엘리 릴리 앤 컴퍼니는 암 등을 대상으로 개발 중인 항앙기오포이에틴2(Ang2) 항체 LY3127804를 ARDS가 발생할 위험이 높은 코로나19 입원 환자를 대상으로 하는 임상 2상 시험을 시작했다.

Ang2는 ARDS를 보이는 환자일 경우 증가하는 것이 발견됐기 때문에 이번 시험에서는 Ang2를 저해함으로써 ARDS의 발현 및 인공호흡기 사용을 줄일 수 있는지에 대한 여부를 검증하고 있다.

일본 다케다약품공업과 애브비(美,) 암젠(美)은 8월 3일부터 다케다의 유전성 혈관성 부종 치료약 이카티반트(제품명 ‘피라지르’)와 암젠의 건선 치료약 아프레밀라스트(제품명 ‘오테즐라’), 애브비가 비알코올성 지방간염 등을 대상으로 개발 중인 cenicriviroc 등 3개 약제를 이용해 입원 중인 중증 환자를 대상으로 한 임상시험을 시작했다.

 

*출처: AnswerNews

김철용 기자  pharmacy@binews.co.kr
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