오메가3와 아디포넥틴

한국의약통신 442호, 경기도 구리시 소미약국 최해륭 약사 한국의약통신l승인2020.08.05 06:01:00

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아디포넥틴의 기능
비알코올성 비장간(NAFLD) 치료에 도움이 되는 오메가3

지난 호에서 오메가3의 염증 관련 신호전달과정에 대한 최신 기전을 말씀드렸습니다. 기전을 모두 설명한 것은 아니지만 아무래도 환자에게 오메가3가 왜 중요한지를 잘 전하기 위해서는 오메가3가 작용하는 핵심인자 몇 가지에 대한 포인트를 짚는 게 더 머릿속에 와 닿으리라는 생각이 듭니다.

오메가3는 비알코올성 지방간에 도움이 되는데 이는 오메가3의 항염증 기능 외에 아디포넥틴의 활성화도 역할을 합니다.

▲ (source : Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) and Its Connection with Insulin Resistance,Dyslipidemia, Atherosclerosis and Coronary Heart Disease by Melania Gaggini 외)

비알코올성 지방간은 인슐린 저항성과 연관이 큰데 인슐린 저항성으로 인해 간에서 FFA(유리지방산), TG(중성지방)이 증가하고 염증과 산화적 스트레스와 함께 CRP, 피브리노겐, PAI-1, 지질과산화, 중성지방이 풍부한 VLDL, LDL, 혈중 포도당은 상승하고 HDL은 감소하여 제2형 당뇨병, 동맥경화 등을 일으키는 원인이 되는데 이 과정에서 TNF-α, PAI-1, Adiponectin이 중요합니다.

TNF-α : Tumor necrosis factor alhpa (종양괴사인자알파)는
1. 인슐린 저항성 상승
2. 지방 분해 억제
3. 내장지방의 증가
4. Adiponectin의 감소
5. 혈압상승, 동맥경화 진행

의 원인이 됩니다.

또, PAI-1 plasminogen activator inhibitor 1 (섬유소용해 활성화 억제제)는

1. 섬유소 용해 활성 저하
2. 혈전 생성
3. 심근경색, 비만, 2형당뇨

와 관련됩니다.

PAI-1은 관상동맥 폐쇄로 인한 질환을 일으킬 수 있습니다.

▲ (source :Plasminogen activator inhibitor (PAI)-1 in vascular inflammation and thrombosis by Yoshimasa Aso)

glucose, hyperinsulinemia, triglyceride, Ang2, TNF-α는 PAI-1을 늘리고 피브린 섬유의 용해는 안 되어 혈전이 형성되어 급성 관동맥 증후군(Acute Coronary Syndrome)을 유발합니다.

그리고 중요한 물질이 바로 Adiponectin으로

1. 244개의 아미노산으로 구성된 혈장 단백질
2. 지방 세포 분비관련 단백질, 아디포넥틴 유전자 발현은 지방조직에서만 한정됨
3. 혈관기능(관상동맥질환), 당 대사 및 2형 당뇨병에 영향을 주는 호르몬(인슐린 저항성 개선)
4. 인슐린 감수성 저하 = 아디포넥틴 수치 저하
5. 비만해결호르몬, 염증억제제
7. adiponectin의 혈중 농도는 체질량지수(BMI)와 역 상관관계
8. NO생성을 자극하고 거품 세포 생성을 억제
합니다.

1. 아디포넥틴과 심혈관계질환
심혈관계 질환(CVD)이 있는 비만 환자는 건강한 사람에 비해 아디포넥틴이 감소한 것으로 나타났으며 아디포넥틴의 저하는 독립적인 CVD의 예측 요소입니다. 아디포넥틴은 항염증, 항혈전능이 있습니다. 내장 지방 세포가 증가하면 PAI-1 mRNA발현량은 증가하고 반대로 Adiponectin mRNA발현량은 감소합니다.

우선 동맥경화의 초기 단계를 보면

(1) 동맥경화로 인한 혈관 내피세포 손상 시

ICAM-1, VCAM-1, P. Selectin, E. Selectin 등의 단구 부착 분자 발현

(2) 단구(monocyte)를 내피세포에 접착

(3) 내피세포에 접착된 단구는 내피하로 침입하여 TNF-alpha등의 사이토카인 분비

(4) 혈관 평활근의 내막으로 Macrophage증식을 촉진하여

지방세포가 단구에 부착되고 내피세포로 이동해 대식세포를 형성하고 민무늬근세포로 확산합니다.
여기에 대해
<아디포넥틴의 고혈압, 고지혈증 및 심혈관계 질환에 대한 보호효과>로서

혈관내피세포(Endothelial cell),
대식세포(Macrophage),
혈관평활근 세포(Smooth Muscle Cell)에
이롭게 작용하여 동맥경화증을 억제합니다.

▲ https://diapharma.com/product/metabolic-syndrome/diabetes/immunodiagnostics-human-adiponectin-elisa-kit/(최해륭 약사 그림 수정)

●아디포넥틴은 내피세포의 생존, 분화, 이동은 증가시키고 단구의 접착은 억제합니다.
●아디포넥틴은 대식세포에서 거품세포 및 전염증성매개체는 억제하고 항염증성M2는 증가시킵니다.
●민무늬근의 전이, 이동은 감소시키고 분화는 증가시킵니다.

▲ (source : Role of Adipokines in Cardiovascular Disease)

아디포넥틴은 염증성 사이토카인 TNF-α, IL-6, MCP-1(monocyte chemotactic protein-1)를 생성하는 M1은 억제하고 항염증성 사이토카인 arg-1(arginase-1), IL-10,  Mgl-1(macrophage galactose N-acetyl-galactosamine specific lectin-1)을 분비하는 M2는 강화하며 내피세포에서 NO, PGI2를 증가시킴으로써 내피세포 기능을 강화합니다. 이것이 아디포넥틴이 혈관을 보호하는 기전입니다. 그리고 내장지방이 축적되면 이러한 아디포넥틴을 방해하여 혈관기능을 떨어뜨리게 됩니다.

2. 거품세포의 생성을 억제하는 아디포넥틴

▲ (source: https://www.enzolifesciences.com/platforms/cellular-analysis/metabolism/obesity-adipokines/adiponectin/)

(1) adiponectin은 TNF-alpha에 대하여 항염증 작용을 합니다.
반대로 TNF-alpha, β-agonists/cAMP는 아디포넥틴 분비를 억제시킵니다. 아디포넥틴은 내피세포에서 TNF-α에 의해 ICAM-1, P.selectin, E. Selectin, VCAM-1과 같은 접착분자들이 발현되는 것을 억제하여 덩어리가 생기는 것을 방지합니다. 담이나 어혈이 생기는 것을 방지한다고 볼 수 있습니다.

(2) 대식세포에서 SR-A1(Scavenger receptor class A-1)는 거품세포(foam cell)의 형성에 관여합니다.
거품세포(Foam cell)은 금속 단백분해효소matrix metalloproteinases(MMP)를 생성하며
이는 죽상반을 만들어서 심혈관 질환 및 뇌경색을 유발합니다.
아디포넥틴은 ox-LDL(oxidized low density lipoproteins)의 작용에 필요한  ACAT-1(acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase-1)와 SR-A1(scavenger receptor class A-1)의 발현을 억제함으로써 거품 세포의 생성을 저해합니다.

(3) 아디포넥틴은 AMPactivated protein kinase(AMPK)관련 지방연소효소입니다.
아디포넥틴은 일산화질소를 만드는 eNOS(endothelial nitric oxide synthase 혈관내피 산화질소 합성효소) 생성을 촉진시킵니다.

(4) 따라서 아디포넥틴은 oxLDL에 의한 eNOS(endothelial nitric oxide synthase 혈관내피 산화질소 합성효소)의 활성 억제를 완화합니다.

-> eNOS가 혈관을 확장시키고 혈관노화를 억제하므로 아디포넥틴은 관상동맥질환을 개선합니다.

(5) 아디포넥틴은 혈관민무늬근세포(vascular smooth muscle cell(VSMC))의 이동을 억제합니다.

(6) 아디포넥틴은 혈관 평활근 세포 증식인자인 HB-EGF(Heparin-binding EGF-like growth factor)의 분열과 이동을 억제시켜 동맥경화의 진행을 억제합니다.

3. 인슐린 저항성과 아디포넥틴

▲ (source : Beneficial Effects of Adiponectin on Glucose and Lipid Metabolism and Atherosclerotic Progression: Mechanisms and Perspectives by Hidekatsu Yanai)
▲ (sourc: Roles of Adiponectin in Acute Kidney Injury by Hsi-Hsien Chen 외)

사람의 신장이 AKI(허혈 재관류 또는 패혈성 스트레스)를 받으면 혈관 내피세포가 접착분자(ICAM, VCAM, P-selectin, E-selectin)를 과다 생성합니다. 이 분자들은 내피세포에서 사이질(interstitium)세포로 단구와 호중구의 유인을 강화합니다. 대식세포와 호중구에 의한 거품세포 활성화는 NFkB 활성화 경로를 통해 국소 사이토카인 및 케모카인(Interleukin-6,-12, TNFa) 분비를 자극해 신장 상피세포 사멸을 초래합니다. 또 침투한 NK세포는 세뇨관 상피세포를 사멸시켜 신장손상을 유발할 수 있습니다. 여기에 대해 아디포넥틴 투여는 내피세포에서 eNOS에 의한 NO 생성을 유도하고, 단구와 호중구의 유인을 억제함으로써 접착 분자의 발현을 약화시킵니다. 또, 아디포넥틴은 거품 세포에 의한 사이토카인이나 케모카인 생산을 억제함으로써 신장상피세포를 사멸로부터 보호합니다.

이러한 아디포넥틴을 활성화하는 물질이 바로 실리마린, 피오글리타존, 오메가3, 포도씨추출물, 커큐민, 비타민D 등입니다.

▲ (source : Omega-3 fatty acids: A review of the effects on adiponectin and leptin and potential implications for obesity management by B.gray 외)

특히 오메가3 투여는 animal, human model 모두에서 아디포넥틴의 통계적인 증가를 보여주었습니다. 오메가3는 비알코올성 지방간(NAFLD) 치료에 효과적인 것으로 나타났는데 오메가3의 아디포넥틴에 대한 효능 또한 NAFLD치료에 도움을 주리라 여겨집니다. NAFLD에 대해서는 전문의의 판단하에 일반적으로 오메가3 하루 1g~4g이 권장됩니다.
  
혈관건강과 인슐린저항성 개선, 염증의 완화를 위해 아디포넥틴의 기능이 필요하며 일상생활에서 하루 30분 이상의 유산소 운동과 함께 통곡류, 아보카도, 베리류, 채소 등의 섭취가 도움이 됩니다.
추운 곳에 있으면 에너지 대사를 활성화하는 브라운팻이 활성화되는데 이때 아디포넥틴도 활성화되므로 오메가3와 같은 좋은 오일 및 영양소를 섭취하고 운동을 하면서 식습관을 개선하여 아디포넥틴이 제 기능을 하도록 몸을 도와야겠습니다.

 

 

 

 

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