약사, 물질 위에 서다⑰
삶을 긍정함으로써 존재의 이유와 변화의 방향을 찾는다 - 네 번째 이야기
1) 포도당-6-인산탈수소효소결핍증(Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency, G6PDD)
포도당-6-인산탈수소효소결핍증(Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency, 이하 G6PD결핍)은 전 세계에 4억 명(특히 아프리카, 동남아시아, 지중해 및 중동의 특정 지역에서 흔하다) 정도가 있는 것으로 보고 있으며, 적혈구가 분해되는 질병에 걸리기 쉬운 선천적 대사 장애((Inborn errors of metabolism)이다. G6PD결핍을 가지고 있는 사람들은 대부분 아무 증상이 없지만, 특정 약물 복용, 특정 화합물, 일부 감염, 또는 잠두콩(fava bean)과 같은 음식의 섭취 후에 용혈성 빈혈을 촉발시킬 가능성이 매우 높다.
① 용혈성 빈혈을 일으키는 약물
많은 물질이 G6PD결핍 환자에게 잠재적 위험을 가지고 있다. 항말라리아 약물인 프리마퀸, 파마퀸은 G6PD결핍 환자에서 급성 용혈(hemolysis)을 유발할 수 있고, 다른 항말라리아제 또한 용혈성 빈혈을 일으킬 수 있지만, 더 높은 용량에서만 나타난다. 설폰아미드계, 메칠렌 블루 및 나프탈렌은 엽산 합성을 길항하기 때문에 G6PD결핍 환자는 피해야 한다. 고용량의 정맥 내 비타민C 투여는 G6PD결핍 환자에서 용혈을 유발하는 것으로 알려져 있으며, 25g 이상의 고용량을 투약하기 전에 G6PD결핍 검사를 해야 한다.
② G6PD결핍과 용혈성 빈혈
포도당-6-인산탈수소효소(G6PD)는 오탄당인산경로(pentose phosphate pathway)의 효소이다. G6PD는 오탄당인산경로의 속도 제한 효소로 glucose-6-P를 6-phosphoglucono-δ-lactone으로 산화하고 동시에 NADP+를 NADPH로 환원시킨다.
NADPH는 다양한 동화반응에 필요하고, 산화된 글루타치온의 환원에 필요하다. 글루타치온(glutathione)은 산화 손상을 일으키는 자유라디칼을 제거하고, 산화된 글루타치온은 NADPH에 의해 환원된다. 오탄당인산경로를 통한 NADPH의 생성은 적혈구에서 매우 중요하다. 적혈구는 오탄당인산경로(그림2)를 제외하고 NADPH 생성 반응이 없고, 산화 손상에 매우 민감하기 때문이다. 따라서 G6PD결핍 환자는 산화 스트레스 상태에서 용혈성 빈혈의 위험을 가지고 있다.
산화 스트레스(감염, 약물, 화합물, 잠두콩)의 증가는 글루타치온이 소비되고, 산화제에 의해 효소 및 단백질(헤모글로빈 포함)이 손상되고, 적혈구 막에서 교차결합 및 단백질 침착을 초래한다. 손상된 적혈구는 비장에서 파괴되고, 헤모글로빈은 빌리루빈으로 대사된다. 빌리루빈의 증가는 황달, 짙은색 소변 및 담석이 초래된다.
③ 적혈구에서 활성산소 생성 및 항산화기전
적혈구에서 활성산소인 과산화수소(H2O2)의 생성은 2가지 기전이 있다. 하나의 기전은 산소(O2)로부터 과산화물 음이온이 형성된 다음 SOD(superoxide dismutase)에 의해 과산화수소로 환원되는 자발적 반응이다. 다른 하나는 헤모글로빈에서 Fe2+에서 Fe3+로의 산화로 산소가 초과산화물 음이온(O2⦁-)이 되고 SOD에 의해 과산화수소가 생성되는 반응이다. 산화된 철(Fe3+)은 메트헤모글로빈(methemoglobin)을 형성한다.
헤모글로빈은 4개의 헴(heme)으로 구성되고, 각각의 헴에는 Fe2+이 있고, 메트헤모글빈에는 Fe3+을 가진 헴이 존재한다. 철의 Fe3+ 형태는 산소가 결합하지 않는다. 헤모글로빈에 하나 이상의 Fe3+의 존재하면 나머지 Fe2+ 철에 산소의 결합을 강화시켜 산소의 분리가 일어나지 않고, 조직에서 산소 전달의 감소로 청색증(cyanosis)이 나타날 수 있다.
메트헤모글로빈의 정상적인 수준은 0.5~3%이다. 메트헤모글로빈의 산화된 철(Fe3+)은 NADH 의존성 효소인 methemoglobin reductase(cytochrome b5 reductase)의 작용에 의해 Fe2+로 환원된다. 포도당인산경로에서 생성된 NADPH와 글루타치온(glutathione)은 적혈구 내에서 발생한 활성산소를 지속적으로 제거하는데 필요하다. glutathione peroxidase는 글루타치온을 이용하여 과산화수소를 물로 환원시키고, 글루타치온은 산화된다. 산화된 글루타치온은 NADPH 의존성 glutathione reductase에 의해 환원된다.
G6PD 결핍 및 포도당 대사의 이상은 활성산소가 축적되고, 활성산소는 헤모글로빈의 글로빈 단백질에 있는 시스테인의 치올기(R-SH)의 비정상적인 산화를 초래한다. 이로 인해 헤모글로빈을 구성하는 4개의 분자가 교차결합(cross-link)을 하고, 조직학적으로 하인즈소체(Heinz body)로 불린다.
적혈구에서 포도당의 주요 대사경로는 해당반응(glycolysis)과 포도당인산경로(pentose phosphate pathway)가 있다. 해당반응은 능동수송에 필요한 ATP와 메트헤모글로빈의 환원에 필요한 NADH를 제공하고, 포도당인산경로는 글루타치온의 환원에 필요한 NADPH를 공급함으로써 활성산소에 의한 헤모글로빈의 교차결합 및 세포막 지질의 과산화를 막는다.
적혈구에서 해당반응과 포도당인산경로는 다양한 산화스트레스(감염, 약물, 화합물, 특정 음식 등)에 의한 적혈구의 손상을 막고 기능을 유지하는 중요한 반응이다.
※ 참고문헌
위키피디아, hemolytic anemia
MSD manuals : hemolytic anemia
medscape.com : hemolytic anemia
포도당-6-인산탄수소효소 결핍증, 이재민, 영남대학교 의과대학 소아과학교실
