삶을 긍정함으로써 존재의 이유와 변화의 방향을 찾는다

두 번째 이야기
 

 단일 유전자 결함은 단백질, 탄수화물, 지방 또는 복합 분자의 합성 또는 이화에 이상을 초래한다. 대부분 효소 또는 수송 단백질의 결함으로 인해 대사 경로가 차단된다. 수송 단백질의 결함은 기질의 축적으로 인한 독성이 발생하고, 효소의 결함은 대체 대사 경로로 인한 중간체 생성, 에너지 생산 부족 및 필수 분자 생성의 문제로 나타난다. 

 기질 및 중간 대사체의 선천적 대사 장애 증상은 음식을 섭취 후 상당한 양의 독성 대사 물질이 축적되면서 다음과 같은 증상을 나타난다.

수유거부, 구토, 설사 또는 탈수, 체온의 불안정, 빈맥, 무호흡, 서맥, 과민성, 비자발적 운동, 비정상적인 음성, 간질, 의식수준의 변화가 있다. 특정 유기산 병증(galatosemia포함)은 패혈증의 위험 증가와 관련이 될 수 있다.

에너지 결핍을 일으키는 선천적 대사 장애는 출생 후 24시간 이내에 증상이 발생하며 종종 출생시 나타난다. 선천성 대사 장애는 모든 인체 시스템에 영향을 줄 수 있으며 다양한 인체 시스템에 급성 및 만성 기능 장애가 나타난다.

1) 비타민 결핍과 대사 이상

 선천적 대사 장애는 효소 및 수송단백질 문제로 일어난 증상이라면 비타민결핍은 보조인자(cofactor)의 부족으로 인해 나타나는 증상이다.

① pyruvate dehydrogenase complex deficiency(PDCD)와 티아민 결핍증

 pyruvate dehydrogenase complex(PDC) 결핍(이하 PDCD)은 선천성 대사 장애의 한 유형이다. PDCD는 신체가 에너지를 위해 영양소의 효율적인 분해를 할 수 없다. PDCD의 증상에는 극심한 피로, 수유 거부, 빠른 호흡이 있다. 다른 증상으로는 발달 지연, 운동 실조, 근력 부족, 비정상적인 안구 운동과 발작 같은 신경학적 기능장애의 증후가 있을 수 있다. 증상은 질병, 스트레스 또는 탄수화물이 많은 식사 후 두드러지게 나타난다.

 티아민 결핍증(thiamine deficiency)은 티아민 섭취의 부족 또는 티아민 소비의 증가로 인한 대사 장애이다. 티아민 결핍증의 증상은 심혈관계 증상(다리의 부종, 심박수 증가, 폐 울혈, 울혈성 심부전으로 인한 심장 비대, 활동 시 호흡곤란, 야간 호흡곤란)이 나타나는 습성 각기병과 신경계 증상(통증, 손발 저림, 손이나 발의 감각 저하, 근육 손상 또는 하지의 마비, 구토, 안구 진탕, 보행 이상, 혼수, 사망)을 일으키는 건성 각기병으로 나눌 수 있다.

 PDCD는 신생아기부터 시작되고, PDC의 결핍정도에 따라 다른 증상이 나타난다. 치료는 PDC의 효능을 증가시키는 카르니틴(carnitine), 티아민(thiamine) 및 리포산(lipoic acid)을 포함한 식이 보충제가 포함된다. 하지만 식이 보충제는 PDC 결핍에 대한 차선책으로 젖산 산증을 해결할 수 있지만 근본적인 진행성 신경 손상의 중단은 드물다. 그림2에 보는 것처럼 PDC의 결핍은 신경세포에 ATP결핍을 일으키고, 신경손상이 나타날 수밖에 없다.

 티아민은 PDC의 대표적인 보조효소로 티아민 결핍증으로 나타난 각기병은 PDCD와 비슷한 증상을 가지고 있다. PDCD는 신생아 때 나타나서 대사 이상과 함께 신경 조직의 손상이 나타나고, 티아민 결핍증은 후천적으로 나타나는 질환으로 주로 대사의 이상으로 나타난다. 즉, 보조효소의 부족도 효소의 부족과 비슷한 증상이 나타는 것을 알 수 있다.

② 생명의 흐름

 그림2에서 보는 것처럼 신경세포는 공급되는 영양소(glucose, ketone body)만을 에너지로 사용한다. 조금 더 정확히 말하면 포도당과 케톤체를 이용해서 ATP와 NADPH를 끊임없이 환원시키고, ATP와 NADPH를 통해 세포 기능을 유지시킨다. 이것(신경세포에서 이화반응은 공급된 영양소인 포도당과 케톤체만 산화시킨다)을 통해 신경세포의 구조는 결코 변하지 않고 외부 자극과 내부 자극에 항상 일정하게 반응을 할 수 있게 된다.  

 인체의 대사(그림3 참고)는 신호(자극)의 통합과 신경계와 내분비계의 조절 그리고 다른 인체 시스템의 반응에 의해 나타난다. 인체의 모든 대사는 되먹임(feedback)을 통해 다시 신호로 작용하고, 인체 대사의 합은 항상성과 행동(fight & flight 등)으로 나타난다. 항상성과 행동도 자극이 되어 또 다른 신호로 작용하고, 결국 생명의 모든 반응은 흐름과 순환에 의해서 나타난다. 

③ 같은 DNA 다른 대사를 가지고 있다

 인체는 산소 없이 3분, 물 없이 3일, 음식 없이 3주를 견딜 수 있다고 한다. 유기체는 동일한 DNA를 가지고 있으나 세포와 조직에 따라 다른 대사를 통해 움직이기 때문에 혹독한 자연환경에서도 생명을 유지할 수 있는 것이다.

 인체의 대사는 세포에 따라 다른데(그림2,4,5 참고) 신경세포는 에너지를 공급만 받고, 간은 지방산을 에너지로 사용하면서 다른 세포에 필요한 포도당, 케톤체 및 VLDL을 공급한다. 근육도 지방산을 주 에너지로 사용하면서 간에서 포도당 생성을 위한 전구체(lactate, alanine 등)를 공급한다.

 인체의 대사 흐름에 문제가 발생하면 신경계와 내분비계의 조절에 의해 대사의 방향에 영향을 미친다. 신경세포의 에너지(ATP, NADPH)의 부족은 혈중 포도당의 부족(저혈당)이나 PDC의 활성 저하(티아민 결핍 등)에 의해 나타난다. 생성물(생성물은 ATP와 NADPH를 말함)의 부족을 인식한 시상하부는 대응 조절 반응(HPA axis, HPT axis 및 SAM pathway의 흥분)(counter regulatory response)을 통해 기질(기질은 포도당 및 케톤체를 말함)의 생성을 증가시킨다.

 대응 조절 반응은 저혈당일 때 항상성을 유지하는 중요한 반응이지만 티아민 결핍에 의한 경우 포도당의 증가가 ATP를 비례하여 증가시키지 못한다는 것이 문제이다. 티아민 결핍은 PDC의 기능 이상이 나타나고, 신경세포의 에너지 부족과 대응 조절 반응의 지속으로 티아민 결핍 정도에 따라 각기병과 같은 다양한 증상이 나타나게 된다.

또, 혈중 포도당의 증가(신경세포에서 포도당(substrate)을 증가시켜 ATP(product)를 증가시킨다. 다른 세포는 지방산을 에너지로 사용한다)는 GLUT1의 발현을 감소시키고, GLUT1의 감소는 모든 세포에서 기본적인 포도당 대사가 줄어들게 된다. 특히 pentose phosphate pathway가 감소하게 되면 환원에 필요한 NADPH가 줄어들게 되고, 합성에 문제가 나타나면서 산화스트레스가 나타난다.

 pyruvate dehydrogenase complex deficiency는 선천적 대사 장애라면 티아민 결핍증은 후천적 대사 장애이다. 우리가 알고 있는 다양한 만성질환은 효소의 결핍에 의해서 나타나기 보다는 티아민 등 효소에 필요한 보조효소의 부족에 의해서 나타나는 것이고, 만성질환이라는 말보다 대사의 흐름에 문제가 있어서 나타난 증상이므로 「후천적 대사 장애」로 보아야 할 것이다.

참고문헌
위키피디아, inborn errors of metabolism
한국선청성대사질환협회, 선천성대사질환 증상 및 진단
medscape,com, Inborn Errors of Metabolism Clinical Presentation pyruvate dehydrogenase complex deficiency