비오틴(biotin)과 carboxylation
비오틴-의존성 카르복실라제, 기아 상태서 생명 기능 유지

1) 비오틴(biotin)

비오틴(비타민H, 또는 비타민B7으로 불림)은 수용성 비타민B 군이다. 비오틴은 이산화탄소(CO2) 전달과 관련된 다양한 대사의 중요한 보조인자(cofactor)이다. 비오틴 결핍은 부적절한 식이 섭취나 비오틴 대상에 영향을 미치는 선천적 유전질환에 의해 나타난다. 준임상 결핍(subclinical deficiency)은 머리카락이 얇아지거나, 부서지기 쉬운 손톱, 피부 발진과 같은 경미한 증상을 유발한다. 이것을 근거로 모발과 손톱 강화를 위한 보충제로 권장이 되지만 이것에 대한 과학적 자료는 미약하다.
 

① 비오틴 결핍증의 원인

비오틴의 일일 요구량은 적고, 많은 음식에 적당한 양의 비오틴을 함유하고, 장내세균총에서 비오틴을 합성하기 때문에 비오틴 결핍증은 매우 드물다. 따라서 비오틴 결핍증은 비오틴 대사에 관여하는 효소(예,biotinidase(BTD(biotinidase deficiency)의 증상은 생후 1주일에서 1세 사이에 발생한다.

효소결핍에 대한 증상은 각기 다르게 나타난다. 중증의 BTD는 137,401명 중 1명으로 추정되고, 부분적인 BTD는 109,921에서 1명이고, 전체 발생률은 61,067에서 1명이다.), holocarboxylase synthetase (holocarboxylase synthetase deficiency는 87,000명 출생시 1명정도이고, 생후 몇 개월 내에 나타나지만 발병 연령은 다양하다.

증상으로 산증, 고암모니아 혈증, 근육긴장약화, 발작 및 발달지연이 나타난다.))의 유전적 결핍과 비오틴 흡수에 관련된 단장증후군(short bowel syndrome) 및 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease)에서 발생한다.

또, 비오틴이 결핍된 정맥 영양요법(total pareneral nutrition)의 장기(7일 이상) 사용과 항경련제(특히 phenobarbital, phenytoin, primidone, carbamazepine) 및 항생제의 장기간 사용은 비오틴결핍증을 일으킨다.

② 비오틴 결핍증의 증상

비오틴 결핍증의 가장 흔한 원인은 비오티니다제 결핍(biotinidase deficiency, BTD)이다. 늦게 진단되거나 치료되지 않은 중증의 BTD(정상 혈청 biotinidase 활성의 10%미만)를 갖는 개체는 성장 장애, 피부 및 모발 변화와 신경학적 문제가 나타난다. 부분적인 BTD환자(정상 혈청 biotinidase 활성의 10 ~30%)는 보통 감염과 같은 스트레스를 받는 기간에만 증상이 나타난다.

중중의 BTD환자는 보통 생후 3.5개월에서 증상(빠른 경우 생후 일주일 만에 나타나기도 하고, 청소년기까지 무증상 상태로 있을 수 있다.)이 발생하고, 나타나는 증상이 1가지만 있는 경우도 있고, 다양한 증상이 함께 나타나기도 한다.

첫 증상은 보통 피부와 머리카락(건조한 피부, 결막염, 지루성 피부염, 곰팡이 감염(특히 칸디다증), 거칠고, 붉은 발진(눈, 코, 입 및 회음부), 가늘고 부서지기 쉬운 머리카락, 부서지기 쉬운 손톱, 탈모)과 관련이 있고, 치료하지 않는 경우 신경학적(근육긴장약화(hypotonia), 운동 실조 및 발달지연, 정신 상태의 변화, 근육통, 환각, 지각과민증 및 이상감각, 발작, 진행성 경직불완전마비, 골수장애, 시신경 위축, 감각신경난청) 증상이 나타난다.

소화기 증상으로 구역, 구토, 신경성 식욕 부진증이 나타나고, 호흡기 증상으로 stridor, apnea 및 과호흡(hypervetilation)이 나타난다. 중증의 BTD를 치료하지 않으면 혼수상태(coma)와 사망으로 이어질 수 있다.   

③ biotin cycle

비오틴은 유리 형태 및 단백질 결합 형태로 존재한다. 위에서 protease 및 peptidase에 의해 biocytin과 biotin-oligopeptide로 분해되고, 장에 있는 biotinidase에 의해 유리 비오틴이 된다.

유리 비오틴은 SMVT(Na+-dependent multivitamin transporter (SMVT는 비오틴 외에도 pantothenic acid와 lipoic acid도 운반한다.))를 통해 소장에서 흡수된다. 장내 세균에 의해 합성된 비오틴은 결합되지 않은 형태로 존재하고 대장에서 흡수된다.

SMVT : Na+-dependent multivitamin transporter, HCS : Holocarboxylase synthetase
B-AMP : 5′-biotinyl-AMP, GTP : guanosine triphosphate, cGMP : cyclic guanosine monophosphate
 

비오틴은 인체에서 2가지 기능을 가지고 있다. 첫 번째는 비오틴 의존성 카르복실라제(biotin-dependent carboxylase)의 cofactor이다. 이 효소들은 포도당신생반응(gluconeogenesis), 분지아미노산의 이화작용과 지방산 합성에서 주요 반응을 촉매한다.

두 번째로 비오틴은 간 단백질의 발현을 조절한다. 비오틴에 의해 조절되는 단백질은 glucokinase, phosphoenol pyruvate carboxykinase와 비오틴 대사에 관련된 단백질(비오틴 관련 단백질 : Na+-dependent multivitamin transporter, holocarboxylase synthetase, carboxylase)이다. 

비오틴은 효소 holocarboxylase synthetase에 의해 apocarboxylase와 결합하여 holocarboxylase를 형성한다. holocarboxylase는 카르복시화(carboxylation)를 수행한 후에 리소좀(lysosomes)에 포획된다. 리소좀에서 다양한 단백질 분해효소는 holocarboxylase를 분해하여 biocytin을 형성하고, biocytin은  biotinidase효소에 가수 분해되어 비오틴과 리신(lysine)을 형성한다.

유리 비오틴은 다시 apocarboxylase와 결합하여 holocarboxylase를 형성한다. 이 과정에서 일부 비오틴과 biocytin은 소변과 대변으로 배설되고, 소장에서 비오틴을 보충해주어야 한다.(그림3 참고)

비오틴은 단백질과 공유결합을 한다. biotinidase는 단백질에서 비오틴을 분리하는 역할을 하고, 인체에서 biocytin에서 비오틴을 분리해 재활용 할 수 있게 한다. 따라서 biotinidase 결핍은 비오틴 결핍증이 나타나고, holocarboxylase synthetase와 SMVT의 결핍도 비오틴 결핍증이 나타난다. 어떤 형태의 비오틴 결핍증이든 약리학적 용량의 비오틴으로 성공적인 치료를 할 수 있다. 
 

2) carboxylation

비오틴은 5개의 비오틴-의존성 카르복실라제의 보조인자로 1개의 ATP를 소비하고, 이산화탄소(CO2)를 분자로 이동시킨다.  

PC : pyruvate carboxylase, ACCⅠ : aetyl-CoA carboxylaseⅠ, ACCⅡ : acetyl-CoA carboxylaseⅡ,
PCC : propionyl-CoA carboxylase, MCC : 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase
 

비오틴 결핍으로 나타나는 피부 및 신경계 증상을 이해하기 위해서는 카르복실라제에 의한 대사의 흐름을 보아야 한다. 그림4, 5에서 보는 것처럼 인체는 5개의 카르복실라제가 있고, 5가지의 대사를 촉진시킨다.

① 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase와 propionyl-CoA carboxylase 효소는 분지아미노산(isoleucine, valine, methionine, threonine, leucine)과 홀수 사슬 지방산(odd-chain fatty acid)을 acetyl-CoA와 succinyl-CoA로 전환시킨다. 

② acetyl-CoA의 증가는 pyruvate dehydrogenase를 억제하고, pyruvate carboxylase는 pyruvate를 oxaloacetate로 전환시킨다. oxaloacetate는 acetyl-CoA 결합하여 citrate가 된다.  

③ 증가된 citrate는 세포질로 이동하고, ATP citrate lyase에 의해 oxaloacetate와 aceyl-CoA로 분해된다.
citrate + ATP + CoA → oxaloacetate + acetyl-CoA + ADP + Pi

④ aetyl-CoA carboxylase는 acetyl-CoA를 malonyl-CoA로 전환시키고, malonyl-CoA는 Carnitine palmitoyltransferase I(CPT1)을 억제한다. CPT1의 억제로 β-oxidation이 억제되고, malonyl-CoA를 시작으로 지방산이 합성된다.

⑤ 세포질에서 oxaloacetate는 phosphoenolpyruvate으로 전환이 되고, 포도당신생반응이 시작된다.    

비오틴-의존성 카르복실라제는 분지아미노산과 홀수 사슬 지방산의 산화를 통해 TCA cycle의 탄소골격을 유지하고, 여분의 탄소골격(oxaloacetate, citrate)을 통해 포도당과 지방산을 합성한다. 즉, 비오틴은 에너지 대사에 필요한 물질의 다양성을 확보하고, 세포막을 이루는 지방산을 유지하며 포도당의 고갈을 막는 중요한 물질이다.

비오틴-의존성 카르복실라제는 기아 상태에서 생명의 기능을 유지하는 중요한 반응이고, 굶어서는 인체 단백질은 감소하지만 불필요한 지방을 제거하지 못하는 중요한 이유이다.
 

참고문헌
위키피디아 biotin, biotin deficiency, holocarboxylase, biotinidase, carboxylase
medscape.com ; biotin deficiency
Journal of biological chemistry :
Impaired Biotinidase Activity Disrupts Holocarboxylase Synthetase Expression in Late Onset Multiple Carboxylase Deficiency