과산화수소, 초과산화물 변이에 의해 생성
활성산소, NADP+/NADPH의 비율에 영향
과산화수소(hydrogen peroxide)
과산화수소(H2O2)는 산화환원 반응, 신호전달 및 조절에 작용하는 주요 대사산물이다. 인체의 대사에서 과산화수소의 세포내 농도는 1~10nM 정도이고, 100nM을 초과하면 생체분자의 손상을 초래하는 산화 스트레스(oxidative stress)상태에 들어가게 된다. 과산화수소는 세포와 조직을 통해 확산되고, 세포 형태의 변화, 면역세포의 증식 및 모집의 신호로 작용한다.
1) 과산화수소 생성
과산화수소는 초과산화물(superoxide, O2•-)의 변이(dismutation)에 의해 생성되고, 자발적 변이가 있지만 SOD(superoxide dismutases)는 반응을 촉진시킨다. 초과산화물은 미토콘드리아 전자전달계의 산화적 인산화 과정 중 complexⅠ, Ⅲ에서 대부분 생성된다. 또, 지질막 및 세포질에 존재하는 NADPH oxidase, xanthine oxidase에 의해서도 생성된다.
① 초과산화물(superoxide, O2•-)
산소분자(O2)는 두 개의 짝이 없는 전자를 포함하고 있고, 초과산화물(O2•-)은 산소분자가 한 개의 전자(e-)를 얻어 환원된 생성물이다. 인체에서 초과산화물 생성은 NADPH oxidase(NOX) 및 미토콘드리아 전자전달계 효소에 의해서 주로 생성이 되고, 이 외에도 상당수의 oxidase(산화효소)에 의해 생성된다.
NOX는 평상시에는 반응을 하지 않지만 세균이 생성한 물질과 사이토카인(cytokine)에 빠르게 반응하여 활성화되고, 면연반응에 중요한 호흡 터짐(respiratory burst)을 통한 식세포작용(phagocytosis)을 한다.
NOX효소는 여러 가지 형태가 존재하고, 다양한 세포와 조직에 분포한다. NOX효소가 생성하는 활성산소는 식세포작용이외에도 신장에서 erythropoietin 합성(NOX4) 및 갑상선호르몬의 합성(DUOX1, 2) 등 인체에서 다양한 작용을 가지고 있다.
미토콘드리아에서 초과산화물의 생성은 전자전달계(주로 complexⅠ, Ⅲ)의 전자 누출로 일어난다. 누출된 전자는 산소를 부분 환원시켜 초과산화물이 되고, 이어서 SOD1,2(superoxide dismutase1,2)에 의해 과산화수소(H2O2)로 빠르게 변이된다.
② 활성산소 생성효소
인체의 많은 산화환원 반응은 과산화수소 및 다른 활성산소를 생성하고, 주요 생성 소기관으로 미토콘드리아, 소포체(endoplasmic reticulum) 및 퍼옥시솜(peroxisome)이 있다. 세포질 내 총 활성산소(ROS)는 각 세포소기관 대사의 합으로 이루어진다.
2) 인체에서 과산화수소
미토콘드리아는 전자의 이동(전자전달계)을 통해서 ATP를 합성한다. 소포체는 리소솜(lysosmome)과 함께 단백질을 합성하고, 지질대사와 스테로이드 합성 및 독소의 해독 등에 관여한다. 퍼옥시솜(peroxisome)은 장쇄지방산의 분해, 담즙산 합성, 폴리아민의 이화작용이 있고, 독소를 분해하는 작용이 있어 간과 신장에 많이 분포한다. 이러한 반응의 중심에는 산화환원효소(oxidoreductase)가 존재하고, 산화환원 반응은 전자의 이동을 의미한다.
① 산화환원효소(oxidoreductase)
산화환원효소는 전자의 이동을 촉매 하는 효소이다. 보조인자(cofactor)로서 NAD+ 또는 NADP+를 사용한다. 보통의 경우 2개의 전자를 이동시킨다.
PDIA1 : protein disulfide isomerase family A 1, Ero1 : ER oxidoreuctin 1,
ER : endoplasmic reticulum
② 과산화수소와 인체의 대사
전자전달계(그림3) 및 생체분자합성(그림5) 등에 의해서 잉여의 전자가 발생하고, 산소는 전자를 받아들여 과산화수소가 된다. 과산화수소는 catalase와 GPx(glutathione peroxidase)에 의해 물로 환원이 되고, GPx에 의해 글루타치온(glutathione)은 산화(GSSH)된다.
산화된 글루타치온은 NADPH(또는 vit.C)를 소비하면서 환원되고, 산화된 NADP+는 pentose phosphate pathway효소인 glucose-6-P dehydrogenae와 6-phosphogluconate dehydrogenase에 의해 NADPH로 환원된다. 또, hexose-6-P dehydrogenase(주로 소포체) 및 isocitrate dehydrogenase와 glutamate dehydrogenase에 의해서도 환원된다.
활성산소(과산화수소)의 생성은 NADP+/NADPH의 비율에 영향을 미치고, pentose phosphate pathway 및 NADPH 환원효소의 활성을 증가시키게 된다. NADPH 환원효소는 포도당 대사경로에 영향을 미친다. 과도한 과산화수소의 생성은 NADPH의 감소가 일어나고, NADPH의 감소는 동화반응(anabolism)에 필요한 환원력의 감소로 이어져 생체분자의 합성에 문제를 일으키게 된다. 또 포도당 대사의 이상은 NADPH 환원의 감소를 일으킨다. 즉, 산화 스트레스(oxidative stress)는 활성산소의 증가와 포도당 대사이상에 의한 NADPH 감소와 동화반응의 감소로 인해 나타나는 증상이다.
참고문헌
위키피디아, hydrogen peroxide, superoxide, oxidoreductase
Redox Biology Volume 11, April 2017 ; Hydrogen peroxide as a central redox signaling molecule in physiological oxidative stress: Oxidative eustress
Physiological ReviewsⓇ 2007 7월 : The NOX Family of ROS-Generating NADPH Oxidases: Physiology and Pathophysiology
