경도인지장애(Mild cognitive impairment)와 치매(Dementia)의 진단, 분류 및 증상에 대해 간단히 살펴본 후, Donepezil, Choline alfoscerate 등과 같이 치료에 사용되는 주요 약물의 작용기전과 효과에 대하여 고찰하는 시간을 가졌다. <편집자 주>

▲ 단원병원 최석광 원장

인지기능장애의 개요
최근 국내 설문조사 결과, 걸리고 싶지 않은 질병 1위가 치매로 조사되었다. 노화가 진행됨에 따라 외모를 비롯해 많은 부분이 변화하지만, 그 중에서도 가장 큰 두려움의 대상은 질병과 인지력 저하일 것이다.

인지력 저하, 즉 인지기능장애는 기억장애, 언어장애, 시공간능력 저하, 지남력 장애, 수행능력 장애를 포괄하고 있으며, 그 중에서도 기억력장애를 기준으로 치매(Dementia)와 경도인지장애(Mild Cognitive Impairment, 이하 “MCI”), 가성치매(Pseudo-dementia)로 구분한다.

치매는 다시 일차성 치매, 이차성 치매 및 가역적 치매로 구분되며, 일차성 치매의 대표적인 예는 알츠하이머병(Alzheimer’s disease)이다. 이차성 치매는 그 외 다른 원인으로 발생하는 치매로, 혈관성으로 발생하는 뇌경색성치매(Multi-Infarct Dementia), 신경계질환으로 발생하는 파킨슨병(Parkinson’s disease), 헌팅톤병(Huntington’s disease) 등이 해당되며, 가역적 치매는 주로 알코올성치매, 약물유발성치매, 종양, AIDS, 매독 등이 해당된다. 그 외에 가성치매로는 우울증에 의한 치매를 들 수 있다[그림 1].

인지력은 노화가 진행됨에 따라 당연히 저하되지만, MCI와 치매에서는 그 속도 차이가 확연하게 드러난다. 즉, MCI에서는 비교적 완만한 속도를 보이지만, 치매로 발전하게 되면 인지력이 급격하게 저하된다. 따라서, MCI는 기억력 저하(memory deterioration) 증상을 보이는 치매 전단계(pre-dementia stage)로써, 정상적인 상태와 치매 중간 단계에 해당하며, 일상생활이 가능한 것이 특징이다(대한치매학회, 치매 임상적 접근, 2006).

가장 널리 알려진 Petersen의 정의에 따르면, MCI는 연령대에 비해 약간 비정상적인 기억력 감퇴(memory complaint)를 보이고, 일반적인 인지기능(cognitive function) 및 일상생활활동(activities of daily living, 이하 “ADL”)이 정상적이며, 치매에는 해당하지 않는 상태를 의미한다(Petersen et al. 1999, Arch Neurol).

인지기능장애의 진단 및 분류

MCI는 환자의 증상에 따라 진단을 내리므로, 개인적 특징이나 연령, 진단하는 의사 성향에 따라 차이가 있을 수 있다. MCI 분류 및 진단의 기준점은 기억력 장애(memory impairment) 유무이다. 기억력 장애가 있다면 기억성 MCI(amnestic MCI)에 해당하고, 다시 동반증상 유무에 따라 single domain과 multiple domain으로 나뉘어진다. 기억력 장애가 없는 경우 비기억성 MCI(non-amnestic MCI)에 해당되며, 마찬가지로 single domain과 multiple domain으로 분류된다.

기억성 MCI 중 single domain으로는 우울증과 알츠하이머병이 꼽히며, multiple domain에서는 알츠하이머병, 혈관성 치매 및 우울증이 해당된다. 비기억성 MCI single domain의 경우 전두측두엽 치매(frontotemporal dementia)가, multiple domain에는 루이바디병(Lewy body disease)과 혈관성 치매가 해당된다(Gauthier 2006, ⓒ 2010 Elsevier).

[그림 2]에서도 확인할 수 있듯이, MCI가 1년 안에 알츠하이머병으로 진행될 수 있는 확률은 약 12%로, 일반인의 경우인 1~2%에 비해 그 확률이 매우 높기 때문에 그 진단이 매우 중요하다. (Petersen et al. 1999, Arch Neurol). 

치매의 진단 및 분류
치매는 DSM-Ⅳ에 따라 진단한다. 이 기준에 따르면, 치매는 단기기억 또는 장기기억장애가 반드시 있어야 하고, 실어증, 실행증, 실인증, 집행기능장애 중 적어도 한가지 이상의 장애가 관찰되며, 이러한 장애로 인하여 이전 수준에 비해 기능이 저하되어 직업적 업무 수행이나 사회생활에 장애가 발생해야 한다. 이러한 장애는 섬망(delirium)이 아닌 상태에서 발생한다.

치매의 종류는 대중적으로 널리 알려진 알츠하이머병과 혈관성 치매뿐만 아니라, 여러 가지 2차성 원인으로 인해 발생하는 치매 등이 있으며, 전체 치매환자 중 알츠하이머병이 차지하는 비율은 약 50%이고, 혈관성 치매가 20~30%로 그 다음 순위를 차지하고 있다. 또한 MCI와 달리, 치매의 경우 인지장애(cognitive impairment) 및 ADL의 저하가 확인되며, 행동적인 장애 또는 이상소견이 관찰되는 것이 특징이다(대한치매학회, 치매 임상적 접근, 2006).

알츠하이머병
알츠하이머병은 β-아밀로이드 단백질(β-amyloid)의 생성 및 축적으로 인하여 노인성 반점(senile plaques) 및 신경섬유덩어리(neurofibrillary tangles)가 형성되고, 염증반응의 자극이 일어나며, 지방 과산화(fat peroxidation)와 glutamate의 과다분비로 인한 흥분 독성(excitotoxicity), 마지막으로 세포자연사(apoptosis)의 순서로 진행된다(대한치매학회, 치매 임상적 접근, 2006).

알츠하이머병에 대한 가설에 따르면, [그림 3]에서 확인할 수 있듯이 생체표지자(biomarker) 중 β-아밀로이드 단백질(β-amyloid)의 변화가 가장 먼저 발생하고, 이후 Tau, MRI 상 확인 가능한 해부학적 변화, 임상적 증상 순으로 변화가 나타난다(Sperling et al. Azheimer’s &dementia, 2011).

좀더 자세히 살펴보면, β-아밀로이드 단백질은 노인성 반점의 중핵(senile plaque core)을 이루고, Tau 단백의 응집에 관여한다. Apo E(E2, E3, E4)는 β-아밀로이드의 축적을 억제하는데, 그 중 E4는 이런 기능이 적어 동맥경화, 관상동맥질환, 허혈성 뇌졸중 등의 유병률을 증가시키므로 치매로 발전할 가능성이 높아진다.

또한, 축적된 β-아밀로이드로 인한 신경독성 때문에 시냅스의 기능이상(synaptic dysfunction)과 Tau 매개 뉴런 손상(Tau-mediated neuronal injury)이 발생한다. 이 과정에서 유발된 콜린성 뉴런(Cholinergic neuron)의 손상으로 신경전달물질인 acetylcholine이 감소하게 되고, 이로 인해 인지기능 장애가 발생하게 된다.

혈관성 치매
혈관성 치매는 뇌혈관질환(cerebrovascular disease), 특히 허혈성 질환(ischemic disease), 출혈성 질환(hemorrhagic disease) 또는 허혈성 저산소 뇌손상(ischemic hypoxic brain damage)에 의해 주로 발생한다(대한치매학회, 치매 임상적 접근, 2006).

혈관성 치매의 종류는 크게 다발경색치매(Multi-infarct dementia), 전략뇌경색치매(Strategic infarct dementia) 및 피질하 혈관성 치매(Subcortical vascular dementia)로 나뉘는데, 이 중 다발경색치매는 지속적인 대뇌 피질(cortex)의 경색으로 인해 발생하고, 인지력의 저하가 단계적으로 이루어진다.

전략뇌경색치매의 경우에는 시상(thalamus)과 같이 인지능력에 영향을 줄 수 있는 부위에 경색이 발생하며, 인지력이 급격하게 저하된다. 피질하 혈관성 치매는 소동맥질환(small vessel disease)로 인하여 피질하 부위에서 경색이 발생하는 것으로, 인지력의 저하가 서서히 이루어지는 것이 일반적이다.

전뇌동맥부위 및 전두엽과 인지기능장애의 상관관계
이어서, 뇌경색이나 출혈이 발생했을 때 인지기능 장애가 발생할 수 있는 대표적인 위치인 전뇌동맥부위(anterior cerebral artery territory, ACA territory) 및 전두엽(frontal lobe)에 대하여 간략하게 살펴보겠다.

보조운동영역(Supplementary motor area)은 움직임을 계획하고, 목적지향성 행동을 시작하는데 관여하는데, 이 부위에 문제가 생기면 실행증(apraxia)이나 일과성 초피질 운동성 실어증(transient transcortical motor aphasia) 같은 증상이 있을 수 있다.

전두엽에서 가장 대표적인 역할을 하는 부위인 전전두엽 피질(prefrontal cortex)은 배외측 전전두엽 피질(dorsolateral prefrontal cortex)과 안와전두피질(orbitofrontal cortex)로 구성되어 있다. 전두회(frontal gyrus)의 전면에 위치한 배외측 전전두엽 피질은 계획, 문제해결 및 학습 등에 관여하는 부위이다.

한편, 안와회(orbital gyrus)에 위치한 안와전두피질은 억제, 자제 및 사회성 등에 관여한다. 따라서, 이러한 부위에 경색이 생길 경우 흔히 행동장애가 발생하게 된다.

언어장애의 경우에는 주로 대상회(cingulate gyrus) 전면의 병변으로 발생하는데, 무의지증(abulia)이나 실어증(aphasia), 이해력 장애와 같은 증상이 생기거나, 초피질 운동성 실어증(transcortical motor aphasia)와 유사한 증상이 유발되기도 한다.

뇌량밑 전두엽(subcallosal gyrus) 부위에 병변이 있을 경우에는 기억상실증(amnesia)이 발생할 수 있어 문제시 되며, 각회(angular gyrus)에 병변이 생기면 길을 잘 잃어버리는 증상이 있을 수 있다.

인지기능장애의 약물치료요법 – 아세틸콜린 분해억제제
치매는 acetylcholine 분비 또는 흡수의 저하로 인해 acetylcholine이 감소하여 유발되는 것이다. acetylcholine은 choline과 acetyl coenzyme A가 결합된 후 choline acetyl-transferase에 의해 생성되고, 이후 신경접합부(synaptic space)에서 acetylcholinesterase에 의해 분해된다. 이러한 과정에서 acetylcholine의 생성과정에 장애가 발생되거나, 과도하게 분해될 경우 신경접합부에서의 acetylcholine의 저하로 인해 기억 및 인지력의 장애가 발생하는 것이다.

따라서, MCI 및 알츠하이머병의 약물치료요법에서 가장 중요한 역할을 하는 물질 또한 acetylcholine이며, 이를 생성하는 약물(cholinergic precursor) 또는 아세틸콜린 분해억제제(acetyl-cholinesterase inhibitor)를 사용하는 경우가 일반적이다.

보통 일차적인 약물로 사용되는 것은 아세틸콜린 분해억제제이며, 대표적인 약물로는 Donepezil, Rivastigmine 및 Galantamine이 있다.

참고로, 이차적인 선택약물로 많이 사용 되는 Memantine은 NMDA 수용체 길항제(NMDA receptor inhibitor)로서, 아세틸콜린 분해억제제와는 다른 작용기전을 가지고 있다. 즉, glutamate로 인해 과활성화된 NMDA 수용체가 반복적인 칼슘 유입(calcium influx)과 뉴런 장애(neuronal dysfunction)를 유발하여 세포 사멸에 이르게 하는데, Memantine이 이러한 NMDA 수용체의 과활성화를 조절하여 신경세포를 보호할 뿐만 아니라, 행동장애, 공격성 등과 같은 BPSD(behavioral and psychological symptoms of dementia)를 효과적으로 억제할 수 있다.

아세틸콜린 분해억제제 중에서도 대표적인 약물은 Donepezil:이다. Donepezil은 경도~중증 치매에 모두 적용되는 유일한 약물이므로 일차적인 선택약물로 흔히 사용된다. 일일용량은 5~23mg이며, 초회량 5mg에서 시작해서 이상반응 발생 여부를 확인하며 점점 증량한다. 간독성은 없으며, 반감기는 70시간으로 상당히 긴 편이다.

Rivastigmine:은 두 번째로 많이 사용되는 약물로, acetylcholinesterase와 butyryl-cholinesterase를 동시에 저해한다. 일일용량은 3~12mg 정도이며, 초회량은 1.5mg(1일 2회 복용)이다. 반감기가 약 2시간으로 짧은 것이 단점이다.

Galantamine:은 acetylcholinesterase 저해와 동시에 니코틴 수용체의 시냅스전 조절제로 작용하면서 효과를 발현한다. 반감기는 5~7시간이며, 신장장애 환자에게도 용량 조절 후 사용 가능하다는 점이 장점이다.

보험급여 인정기준에 따르면, Donepezil은 경증, 중등도 및 중증치매에 모두 사용 가능하고, Galantamine과 Rivastigmine은 경증 및 중등도 치매에만 사용 가능하다. 또한, Memantine은 중증 치매 또는 행동장애 등을 예방하기 위하여, 중등도 및 중증 치매에서 사용된다.

인지기능장애의 약물치료요법 – 아세틸콜린 생성
아세틸콜린을 생성하는 약물로는, Choline alfoscerate와 Acetyl-L-carnitine이 있다. Choline alfoscerate는 acetylcholine의 전구체를 뇌에 직접 공급하는 약물로, 우울증이나 감정 및 행동의 변화에도 도움이 된다는 보고가 있다. Acetyl-L-carnitine은 Acetyl coenzyme A의 전구체로 작용한다고 알려져 있지만, 정확한 기전은 아직 밝혀지지 않았다.

경증~중등도 알츠하이머병 환자를 대상으로 실시한 Choline alfoscerate의 효과에 대한 임상연구(다기관, 이중눈가림, 무작위배정)에 따르면, ADAS-Cog(Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive subscale)에 근거하여 측정결과 위약 투약군에 비하여 Choline alfoscerate 투약군이 훨씬 더 좋은 효과를 나타내었다. MMSE(Mini-mental state examination), GDS(Global deterioration scale) 측정결과 또한, Choline alfoscerate 투약군이 우월한 효과를 보이는 것이 확인되었다(De Jesus Moreno Moreno M. Clin Ther. 2003)

노인성 치매, 특히 경증~중등도의 알츠하이머병이 의심되는 환자를 대상으로 실시한 Choline alfoscerate와 Acetyl-L-carnitine의 비교 연구에서는, MMSE 측정결과 및 기억력(memory function), 지연회상(delayed recall) 모두 Choline alfoscerate 투약군에서 결과가 우월했으며, 그 유의성이 인정되었다(Drugs&Aging, 1993).

가장 유명한 연구 중 하나인 ASCOMALVA(Association between the cholinesterase inhibitor donepezil and the cholinergic precursor choline alfoscerate in Alzheimer’s disease) 연구에서는 알츠하이머병 환자를 대상으로 2년의 추적 관찰 기간 동안 Donepezil과 Choline alfoscerate 병용요법과 Donepezil 단독요법을 비교 평가하였는데, 인지평가(cognitive assessment) 및 MMSE, ADAS-cog 모두에서 병용요법이 단독요법에 비해 우월한 결과를 보였다. 또한 BADL(Basic ADL)과 IADL(Instrumental ADL)에서도 병용요법의 유의한 효과가 인정되었다(J Alzheimers Dis, 2014).

다만, 지난 5월 9일 식품의약품안전처에서는 Donepezil의 경우에는 ‘혈관성 치매’를, Acetyl-L-carnitine에서는 ‘일차적 퇴행성 질환’을 적응증에서 삭제할 예정이라고 발표하였다. 따라서, 보험급여가 적용되지 않을 예정이므로 처방 시 주의할 필요가 있겠다.

<Q&A>
정환모 교수(칠석의료): Donepezil이 적응증에서 삭제된다는 점이 약제 선택적인 측면에서 우려된다. 앞서 강의에서도 언급되었다시피, 혈관성 치매가 전체 치매환자 중 약 20%에 달한다는 점을 고려해 볼 때, 이 부분에 대한 추가적인 논의가 필요할 것이다. Donepezil은 현재 치매에 가장 효과적인 약물로 알려져 있으며, 혈관성 치매에 효과가 전혀 없다고 단정짓기는 어려울 것 같다.

좌장(최석광 원장 단원병원): Donepezil의 적응증에서 혈관성 치매가 제외되는 것이 확정되었는가?

이상헌 교수(안산고대): Donepezil은 경도인지장애부터 사용이 가능하여 널리 사용되고 있으며, 환자에게 1차적인 치료약물로 사용하는 경우가 일반적이다. 따라서 학회 차원에서도 대응 방향을 논의 중인 것으로 알고 있다.

좌장(최석광 원장 단원병원): 개인적인 소견으로는, 전두엽 피질에 이상소견이 있는 4~50대 환자에게서 과음을 하는 사람이 다수 확인되고 있다. 이러한 환자들이 추후 60대 이상이 되었을 때 치매로 발전하는 비율에 대한 통계자료나 논문이 있는지 궁금하다.

이상헌 교수(안산고대): 전두엽 기능장애의 경우에는 사회적으로 많은 문제를 야기하는 질환이다. 단순히 기억력 또는 인지력이 저하되는 알츠하이머병에 비해, 이 질환은 행동 장애를 일으키는 경향도 있어 사고로 연결되는 경우가 많다. 말씀하신 대로, 과음을 하는 사람들은 특히 이러한 전두엽 기능장애가 발병될 확률이 높고, 치매로 진행될 확률도 훨씬 높은 것으로 알고 있다.