실제 뇌에 5% 미만 존재…95%는 위장관에 분포
위장의 이완 및 신호전달물질로 점막의 감각 전달
1. 세로토닌
행복 호르몬으로 알려진 세로토닌(serotonin, 5-hydroxytryptamine)은 catecholamine계 물질인 도파민(dopamine), 노르에피네프린(norepinephrine)과 함께 인체 내에서 중요한 생리적 기능을 하는 indoleamine계 신경전달물질이다. 세로토닌은 1948년에 혈액 내에서 혈관 수축에 작용하는 물질로 처음 알려졌는데 도파민이나 노르에피네프린과는 달리 BBB를 통과하지 못하고 주로 MAO A에 의해 대사된다.
우리는 주로 기분과 식욕, 수면에 관여하는 뇌의 신경전달물질로 알고 있지만 실제 뇌에 존재하는 세로토닌의 양은 5% 미만이고 혈소판에 미량 존재하는 것을 제외하면 95%의 세로토닌이 위장관에 분포한다.
위장관 세로토닌의 90%는 소장 근위 부위(십이지장) 장크롬친화세포(EC cell : Enterochromaffin cell)에 존재하고 나머지 10%는 내장신경에 분포한다. 장크롬친화세포에서 다음 과정을 통해 합성되는 세로토닌은 분비성 과립의 형태로 저장되어 있다.
음식으로 섭취된 트립토판은 두 단계를 거쳐 세로토닌으로 합성이 된다. 첫 단계는 뇌나 소화관, 송과체에만 존재하고 세로토닌과 멜라토닌 합성을 촉매 하는 효소인 Tryptophan hydroxylase에 의한 O₂산화 반응인데 여기가 속도조절단계이다. 뇌와 장에서 다른 아미노산의 흡수를 촉진하는 매개체가 트립토판의 능동적인 흡수를 도와 세로토닌 합성 중간 생성물 L-5- hydroxy-tryptophan을 형성한다.
두 번째 단계에서 L-5- hydroxy-tryptophan이 세로토닌(5HT, 5-hydroxy-tryptophan)으로 전환되는데 비타민 B6에 의해 촉진된다. 이 단계를 이끌어내는 효소(aromatic L-amino -acid decarboxylase)는 체내에 다양하게 분포해 있고 기질이 풍부하므로 전환이 쉽다. 이렇게 합성된 세로토닌은 장근육 및 점막하 신경세포를 통해 분비되어 위장관의 감각 및 운동기능 뿐 아니라 분비기능에도 중요한 역할을 담당한다.
2.세로토닌의 분비
세로토닌의 분비를 이해하기 위해 그림2를 살펴볼 필요가 있다. 제일 오른쪽 그림은 EC cell에서의 일어나는 반응으로 음식 냄새(후각)가 후각 수용체와 결합하면 칼슘의 농도가 갑자기 높아지면서 세로토닌이 분비되는 것을 보여준다. 왼쪽 그림 가운데도 EC cell의 세로토닌 분비 메커니즘을 설명하고 있는데, 영양소나 담즙, 미각자극물질이 수용체와 결합하면서 세로토닌이 분비된다.
이렇게 분비된 세로토닌은 옆의 세포(mucus cell, enterocyte)를 자극하여 다른 호르몬(mucin, mucopolysaccharides)의 분비와 장내신경 자극(enteric nerves stimulation)을 이끌어낸다. 또한 EC cell은 세로토닌 뿐 아니라 아세틸콜린이나 VIP(vasoactive intestinal polypeptide) 등의 호르몬도 소량 생성 분비한다.
이렇게 만들어진 세로토닌이 위장관의 움직임에 영향을 주는 기전을 좀 더 상세히 살펴보자.
세로토닌은 장신경의 흥분성 시냅스후 전위(excitatory postsynaptic potential)를 유발시키며, 콜린성 신경세포를 자극하여 아세틸콜린을 분비시켜 평활근을 수축하게 하거나, 억제성 신경세포를 자극하여 nitric oxide(NO)를 분비시켜 평활근을 이완시킨다.
또한 미주신경 경로에 작용하여 위장의 이완을 유도하기도 한다. 그 외에, 신호전달물질로서 점막의 감각 전달에도 역할을 한다. 또한 소화관 내의 압력이 증가하면 압력감지기 역할을 하는 EC 세포에서 세로토닌이 분비되고, 이것이 미주신경(외인성 신경) 및 장신경의 내재성 일차 구심 신경세포(IPANs, intrinsic primary afferent neurons)를 자극하게 된다. 내재성 일차 구심 신경세포를 자극하면 연동 반사가 유발된다. 이러한 기전들로 인해 세로토닌 수용체와 관련한 약제는 위장관 운동 기능을 조절하는데 중요하다.(gastric empty, gut motility, pancreatic secretion)
조금 더 구체적인 작용을 이해하기 위해 아래 그림을 살펴보자.
세로토닌은 EC cell에 어떤 적절한 자극이 가해질 때 분비된다(화살표로 표시됨).
분비된 세로토닌은 구심성 신경(vagal and spinal afferents)과 내재성 일차 구심 신경세포를 자극할 수 있다. 세로토닌은 각종 5-HT 수용체에 결합하여 작용을 나타내는데, 내재성 일차구심 신경세포에서 분비된 아세틸콜린과 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드(CGRP, calcitonin gene-related peptide)의 경우 시냅스전에 존재하는 5-HT₄ 수용체와 결합하면 그 작용이 증폭된다.
세로토닌이 분비된 이후 과량의 세로토닌은 SERT(serotonin reuptake transporter)에 의해 비활성화되어 enterocytes에 재흡수 된다.
내재성 일차 구심 신경세포는 소장의 운동성, 분비, 혈관 확장 등과 연관이 있고 외인성 미주 신경은 장에서 뇌로 전달되어 위 운동반사, 포만감, 위의 통증과 불쾌감에 영향을 미친다.
3. 세로토닌 수용체 subtype의 종류와 위장 기능에서의 역할
세로토닌은 수용체를 매개로 하여 작용하며, 세로토닌 수용체는 지금까지 알려진 신경전달물질 수용체들 중 가장 많은 subtype이 밝혀져 있다.
이들 수용체는 subtype에 따라 분포와 기능의 다양성을 보인다. 이러한 특성을 바탕으로 다양한 세로토닌계 약물이 기능성 위장관 질환의 치료제로 개발되어 사용되고 있는데, 세로토닌 수용체에 대한 작용제 및 길항제, 세로토닌 흡수 및 합성을 조절하는 약제가 두 가지 큰 흐름이다
수용체는 크게 7가지 subtype(5-HT₁∼5-HT₇)이 알려져 있으며, 장신경세포, EC cell, 소화관 평활근, 소장세포, interstitial cell of Cajal , 면역 조직 등에 발현되어 위장관 운동기능을 조절한다. 장관 신경계나 평활근 등의 장관에서는 5-HT₁A, 5-HT₁C, 5-HT₁P, 5-HT₂, 5-HT₃ 그리고 5-HT₄ 수용체가 발견되었으며 현재까지 위장관관련 연구는 주로 5-HT₃와 5-HT₄ 수용체에 집중되어 왔다.
특히 기능적으로는 5-HT₁A와 5-HT₂B는 위에 5HT₃와 5-HT₄는 장에 우세한 수용체로 알려져 있다. 이 중 5HT₃ 수용체는 이온 채널형 수용체, 다른 대부분은 G 단백질 공역형 수용체이다.
활성화 되는 다양한 수용체에 따라 구토, 장에서의 수분 및 전해질 분비, 연동 운동의 조절 등 다양한 반응을 유발하게 된다.
1)장운동기능
EC cell은 외인성 미주 신경과 내재성 일차구심신경세포(IPANs)와 밀접한 상호관계를 나타낸다. 장점막이 자극되면 장 EC cell에서 5-HT가 방출되고, 방출된 5-HT가 시냅스전 5-HT₄ 수용체에 결합함으로써 일차구심신경세포와 중간 신경세포 사이의 신경말단으로부터 아세틸콜린(acetylcholine, ACh)과 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드(calcitonin gene-related peptide, CGRP) 분비를 증대시킨다(그림 3).
이를 통해 자극 부위 중간신경 세포와 운동 신경 세포(흥분성,억제성)와의 상호작용에 의해 장의 수축(아세틸콜린, substance P)이나 이완(vasoactive intestinal peptide, NO)이 유발된다. 이 외인성 미주 신경과 내재성 일차구심신경세포(IPANs) 그리고 콜린성 중간신경세포 및 운동신경세포에 존재하는 5-HT₄ 수용체가 주로 장의 연동 운동에 관여하는 것으로 알려져 있다.
2)내장감각
장의 자극 인지는 내인성 신경과 더불어 외인성 감각경로에 존재하는5-HT 수용체에 의해 매개된다.(nodose ganglion, dorsal root ganglion) (그림 3)
5-HT₁A 작용제, 5-HT₂B 길항제, 5-HT₃ 길항제 5-HT₇ 수용체 길항제등이 치료약으로 사용된다.
3)장관분비
세로토닌경로는 장관분비조절에 관여하는데 장의 Cl−분비를 증가시키고, Na＋ 흡수를 감소시킨다. 5-HT₂A 수용체를 활성화시키거나, 5-HT₃와 5-HT₄를 활성화시켜 여러 가지 분비를 조절한다.
4)세포 성장 조절
세로토닌은 폐평활근과 섬유아세포, 유선조직, 신경과 장관의 상피 미세 융모를 포함하여 여러 조직의 상피 세포 성장을 조절한다.
