치매의 조기 진단과 치료를 위한 최신의 연구 방향에 대한 고찰

M396호 한국의약통신l승인2018.09.11 06:00:00

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▲ 좌장(영남대병원 박미영 교수)

환자가 주관적으로 기억력이 감소한다고 느끼는 SCD에서 MCI를 거쳐 AD까지 순차적으로 진행되는 과정에서 임상적 인지기능 저하가 나타나기 한참 전부터 의미 있는 뇌 손상은 이미 진행되고 있다. 만약, AD로 진단 받기 이전에 SCD 또는 MCI 단계에서 어떤 특징을 가진 환자가 AD로 진행될 위험이 큰지 미리 예측할 수 있다면 조기 진단과 치료에 큰 도움이 될 것이다. 이에 대한 코호트 연구가 국내에서 진행될 계획이므로 이 연구에 대해 먼저 살펴보고, 그 과정에서 활용할 수 있는 CSF biomarker와 혈액학적 biomarker에 대한 최신의 연구에 대해서도 정리해 본다. (편집자 주)

SCD 환자에서 MCI 또는 치매로의 진행을 예측할 수 있는 위험 인자 규명을 위한

코호트 연구(가톨릭대학교 신경과 양동원 교수)
CoSCo 연구(A cohort study to identify predictors for the clinical progression to mild cognitive impairment or dementia from subjective cognitive decline)에 대해 말씀 드리고자 한다.

주관적 인지 저하(SCD; subjective cognitive decline)는 알츠하이머 치매(AD; Alzheimer’s Disease)가 진행되는 중간 단계로써 정상과 경도 인지 장애(MCI; mild cognitive impairment)의 중간 단계에 해당한다. 전임상(preclinical) AD가 SCD에 포함될 것이다. [그림 1]

Proteinopathy에서 neuropathy를 거쳐, 뇌의 일부가 변형되는 단계를 전임상 AD로 볼 수 있다. 전임상 AD 환자들은 amyloid 침착이나 뇌신경의 퇴행이 관찰되기도 한다. AD 치료를 위한 disease-modifying drug에 대한 많은 임상 연구는 사실 실패한 경우가 많고, 이는 MCI에 대한 연구도 마찬가지이다.

실패 원인은 여러 가지로 생각해 볼 수 있는데, 약물의 효과가 없었기 때문이라기보다는 약물을 너무 늦은 시기에 투여했기 때문이므로 좀 더 이른 시기에 약물 치료를 시작한다면 결과가 달라질 수 있다는 주장이 있었다. 이러한 배경에서 외국에서는 SCD에 대한 관심이 크게 증가하였고 2012년 유럽을 중심으로 대규모 전향적 코호트 연구가 구축되었다(SCD-initiative 연구 그룹).

2012년 발표된 전임상 AD에 대한 NIA-AA criteria 전임상 AD는 stage 0, stage 1, stage 2, stage 3까지 분류하였다. Stage 3는 amyloid의 축적과 함께 의미 있는 인지기능 저하가 관찰된다. 이 단계에서 인지기능이 더 저하되면 MCI로 진단한다.

Stage 3에 해당하는 전임상 AD 환자들은 5년 이내에 MCI 또는 치매로의 진행률이 50% 정도로 보고되어 있다(Jack CR, 2016). 즉, 매년 10% 가량의 환자들이 다음 단계로 진행된다고 볼 수 있다.

CoSCo 연구는 정상 인지기능을 가졌으나 SCD를 호소하는 노인들을 대상으로 종적 관찰 코호트를 구축하여 MCI 또는 치매로의 진행을 예측할 수 있는 초기 인자를 찾기 위해 고안되었다. 피험자들의 인구학적 자료, 임상 소견, 혈액 바이오마커, 유전자 검사, amyloid PET, wearable device 등을 이용하여 위험도를 분류하고, 이들을 추적 관찰하여 어떤 특징을 가진 피험자들이 MCI나 치매로 진행하는지 평가하고자 한다. [그림 2]

참고로, CREDOS 연구(Dement Geriatr Cogn Disord, 2015)에서는 60세 이상이고 SVLT로 평가한 인지기능 저하가 50% 이하일 때, APOE Ε4 유전자 양성일 때, K-MMSE recall이 0 또는 1개 해당할 때 MCI나 치매로 진행될 가능성이 높았다.

이에 따른 가중치를 두어 최대 6점까지 부여하도록 하였는데, 3점 이상인 피험자들은 3점 미만인 피험자들에 비해 진행률이 훨씬 높았다. CoSCo 연구 1년 차에는 피험자 60명 모집을 목표로 하고, 2년 차에도 60명을 추가 모집할 예정이다. 추적 관찰 기간은 3년 미만으로 할 예정이며, 마지막 추적 조사를 토대로 위험 인자를 규명하고 조기 선별을 위한 가이드라인도 개발하고자 한다. 이 연구에는 두 가지 세부 과제가 담겨 있다.

세부 과제 1은 임상적인 특징을 파악하는 것이고, 세부 과제 2는 ROWAN이라는 회사의 wearable device를 이용하여 피험자의 생체 정보를 모니터링 하는 것이다.

이와 같은 기기를 이용하는 이유는 피험자들의 활동성을 파악하여 활동성이 저하되면 활동량을 늘리도록 촉구하여 인지기능을 향상시키는 전략을 모색하기 위함이다. 세부 과제 1은 서울성모병원, 분당서울대병원, 인하대병원, 이대목동병원, 로아신경과 클리닉, 부산대 연구원에서 담당하며, 다양한 임상 소견을 수집할 예정이다.

전임상 AD로 진행될 가능성이 큰 SCD 환자 특징은 여러 가지 인지기능 중 기억력이 저하되어 있는 경우, 최근 5년 이내에 기억력이 저하된 경우, 환자 스스로 기억력에 문제가 있다고 느끼는 경우, 본인과 비슷한 연령대의 사람들보다 수행 능력이 떨어진다고 느끼는 경우 등이다. 유전가 검사에서 APOE Ε4 유전형을 갖고 있거나 amyloid PET 상에서 amyloid가 확인될 때에는 그 위험이 더욱 크다고 하겠다.

이와 같은 연구를 바탕으로 CoSCo 연구의 피험자 선정 기준을 설정하였다. 60세 이상 노인으로써 지속적인 인지 저하를 호소해야 하며, 치매 또는 MCI에 해당하지 않아야 한다. SNSBll를 이용한 신경 인지기능 검사에서 기억력은 반드시 7~50% 범위 내에 있어야 하며, 다른 항목들은 50% 이상이어도 무방하다.

또한 설문지 작성 등 읽고 쓰는 기능이 필요하므로 6년 이상의 학력을 가진 자를 선정하도록 하였다. 반면, 뇌졸중, 뇌종양 등 인지 장애 위험성이 있는 뇌질환 환자, 갑상선 기능 저하증, 중증 우울증, 조현병 환자, 1시간 이상 의식 소실을 동반한 심한 두부 외상이 있었던 환자, SNSBll의 한 가지 항목이라도 7% 미만의 수행을 나타내는 환자 등은 피험자 선정 과정에서 배제하기로 하였다. 피험자 임상 자료는 다양한 설문지와 신경학적 검사 결과, InBody와 같은 신체적인 계측치도 활용할 예정이다.

설문조사에는 음주, 흡연, 신체활동, 식생활 습관, 인지/사회활동, 삶의 질, 수면, 우울증, 스트레스 등이 포함된다. 우울증은 PHQ-9을 이용하여 평가한다. 통상적으로 10점 이상이면 우울증으로 진단하는데, 10점 이상이라 하더라도 피험자 선정 과정에서 제외시키지는 않는다. 우울증 자체가 치매 위험 인자일 수 있기 때문이다.

단, 연구 참여 이전에 주요 우울증(major depression)으로 치료 받은 경험이 있는 경우에는 배제하기로 한다. BEPSI는 스트레스를 평가하는 설문지이며, 수면의 질은 PSQI로 평가한다. 피험자들의 인지 사회활동은 삼성서울병원에서 개발한 도구를 이용하기로 하였다.

이 설문지에는 지난 1년간 집안 청소를 비롯한 여러 가지 집안 일, 관광이나 드라이브, 바둑, 장기, 컴퓨터 게임, 영화나 연극 감상 등을 얼마나 자주 했는지를 평가한다. 평가 항목을 보면 뇌를 써야 하는 사회적 활동을 얼마나 많이 하는지 평가하는 것임을 알 수 있다. 건강과 관련된 삶의 질을 평가하고 식생활 습관에 대한 체크도 포함되어 있다.

아울러, 악력과 InBody에서 얻어지는 정보, 종아리 둘레, 걷는 속도, 알코올, 고혈압, 비만 등 다양한 생체 정보를 모니터링 하여 치매의 위험 인자를 찾아내고자 한다. 균형 잡기 능력과 보행 속도도 측정한다. 단순히 보행만 할 때와 보행하면서 ‘ㄱ’ 혹은 ‘ㅅ’ 으로 시작하는 단어를 생각하게 하는 등 과제를 줄 때의 보행 속도를 비교할 예정이다.

인지기능이 저하된 사람들은 정신적 과제가 주어질 때 보행 속도가 느려질 것이다. 의자에서 앉았다 일어서기를 몇 초 만에 수행하는지 평가하는 하체 근력 테스트로 진행한다. Amyloid PET을 이용하여 축적된 amyloid를 정량적으로 분석하고 MRI 정량적 분석도 병행한다. MRI 정량적 분석은 연구 시작 시점과 종료 시점에서 2회 촬영하고, amyloid PET은 3년 이내에는 대부분 변화가 없으므로 연구 시작 시에만 촬영할 예정이다.

최근에는 혈중 amyloid 측정이 가능해졌는데, 상당히 중요한 의미를 갖고 있다. MCI 환자들의 혈액과 뇌에 있는 amyloid 농도를 측정한 연구는 있었으나 SCD 환자에서는 이와 같은 연구가 없다. 이번 연구에서 SCD 환자들의 혈중 amyloid 농도를 평가하여 SCD의 진행과 어떤 상관관계가 있는지 살펴보고자 한다.

추가적으로 digital EEG 분석과 pure tone audiometry를 이용한 청력 검사, 유전자 분석(whole genome sequencing) 등을 진행할 예정이다. 연구 과정에서 얻게 되는 방대한 데이터는 web based data base에 등록하고, 영상 자료와 EEG는 cloud based storage에 보관할 예정이다. 각 병원에서 수집한 혈액 샘플은 ‘피플바이오’로 보내진 뒤 혈청과 DNA 등을 분리하여 분석하고 그 후에는 분당서울대병원에 보관한다.

연구를 시작할 때 모집하는 피험자 60명 중 3년 이내에 MCI나 치매로 진행될 환자들은 20% 정도일 것이라 생각된다. 따라서 그 이후에도 추가적인 추적 조사를 진행할 계획을 갖고 있다. 이 연구를 통해 어떤 특징을 갖고 있는 SCD 환자들인 MCI나 치매로 진행되는지 알 수 있으므로, 이를 가이드라인과 진단 기준 설정에 반영할 수 있을 것이라 기대한다.

< Q & A >
정지향: 연구에 이용하는 wearable device는 구체적으로 어떤 것인가?
양동원: 샤오미에서 제작한 제품으로 수면 패턴과 활동량 등을 체크한다. 연 2회 2주간 측정한 자료를 활용할 것이다. 제품은 1회용이며, 가격도 저렴하여 연구에 활용하기가 용이하다.
고성호: 발표에서 언급하신 QBraVo는 구체적으로 어떤 것인가?
양동원: 서울 성모병원에서 개발한 brain volumetry 기법이다.
고성호: brain stem도 볼 수 있는가?
양동원: 가능하다.
박미영: 연구에서 평가하고자 하는 항목들이 너무 광범위하다는 느낌이 든다. 모든 피험자에서 이 많은 항목을 다 평가하려면 피험자들이 지칠 수도 있을 것 같다. 직접적인 시뮬레이션을 해보는 것도 나쁘지 않다.
양동원: 설문 내용이 많이 포함된 것은 사실이다.
이현아: 전국적으로 활용하고 있는 Geriatric Assessment Scale과 설문 내용이 매우 흡사하므로 비교 검토해 보는 것이 좋겠다. 저 많은 설문지에 모두 응답하려면 최소 4시간은 소요될 것으로 보인다. 환자들이 이 시간 동안 설문지에 적절하게 응답할 수 있을지 양동원 교수님과 간호사 몇 분께서 직접 해보셨으면 좋겠다.
양동원: 설문지가 많으면 그 만큼 많은 항목을 평가할 수 있지만 환자가 지칠 수도 있다. 그러나 이 설문 조사는 1년 동안 단 1번(연구 시작 시점, 1년 후, 연구 종료 시점)만 하면 되므로 거부감이 그리 크지 않을 것으로 보인다.

전임상 AD 환자에서 CSF 바이오마커의 활용(전남대병원 신경과 김병채 교수)
전임상 AD란 무엇인지, 전임상 AD에 대한 INSIGHT 연구에 대해 살펴보고, 저희가 진행 중인 전임상 AD에 대한 예비 연구 결과를 간략하게 말씀 드리겠다.
MCI로 진단 받기 전에는 정상이라고 보기 쉽지만 실제로는 그 전부터 증상이 없이 뇌의 이상이 진행되는 단계를 전임상 AD로 정의한다. Amyloid를 비롯한 바이오마커에 의해서 주로 진단되는 그룹을 말하며, 환자 스스로 인지기능이 저하되었다고 느끼는 SCD도 이에 포함될 수 있다. 전임상 AD는 amyloid-β만 확인되는 stage 1, amyloid-β와 신경 손상(neuronal injury)이 동반된 stage 2, 더 나아가 주관적인 인지/행동 기능이 저하된 stage 3로 분류할 수 있다.
INSIGHT 연구(Lancet Neurol, 2018)는 AD 위험이 높은 환자들의 인지기능과 신경 영상 특징(neuroimaging features), β-amyloidosis를 평가한 관찰 연구이다. β-amyloidosis가 확인된 전임상 AD 환자에서 인지기능 저하가 있을 때 neuroimaging parameter와 cognitive parameter가 어떻게 달라지는지 평가하였다. 이 연구는 MMSE 27점 이상, FCSRT(Free and Cued Selective Reminding Test) 41점 이상으로 정상이지만 기억력에 문제가 있다고 느끼는 75~80세 환자를 피험자로 선정하였다.

연구 시작 당시 F18-florbetapir PET로 뇌에 amyloid-β가 얼마나 축적되어 있는지 조사하였고, 6개월 마다 인지 기능 및 심리 행동(psychobehavioural) 평가를 진행하였다. 아울러 12개월 마다 신경심리학적(neuropschological) 평가와 EEG, actigraphy를 모니터링 하였고 24개월 간격으로 MRI, F18-florbetapir PET를 검사하였다. 피험자 363명이 스크리닝 단계를 거쳐 최종 318명이 연구에 참여하였고, 이 중 30개월간의 연구를 완료한 피험자는 274명이었다.

이 연구는 피험자들의 기억력, 인지기능, 행동, 삶의 질과 함께 뇌 영상 검사 결과도 평가하였고 EEG와 다양한 바이오마커, APOE Ε4 유전자 검사 결과도 시행하였다.

연구에 참여한 전체 피험자 318명 중에서 amyloid-β 양성인 피험자는 88명이었고 나머지 230명은 음성이었다. 이 두 군의 APOE Ε4 유전자 양성인 비율은 의미 있는 차이를 보였다. Amyloid-β 양성인 피험자의 38%는 APOE Ε4 유전자도 갖고 있었으나 음성인 피험자에서는 그 비율이 13%로 훨씬 낮았다(p<0.0001). 그 외의 인지기능과 행동은 큰 차이를 보이지 않았다. 양 군의 MMSE는 amyloid-β 양성군이 음성군에 비해 다소 낮았고(p=0.0302), FCSRT로 평가한 Free Recall 역시 마찬가지였다.

또한 frontal assessment battery 및 TMT(trail making test)도 amyloid-β 양성군이 더 저조하였다. FDG-PET 결과는 의외로 뚜렷한 차이가 없었으나, 해마의 부피는 amyloid-β 양성군이 음성군보다 유의하게 적었다(p=0.0052). CSF 바이오마커 확인 결과에서도 amyloid-β 농도와 tau 단백질의 유의한 차이를 확인할 수 있었다.

30개월간의 연구 기간 동안 amyloid-β 양성인 피험자 88명 중 4명이 prodromal AD로 진행되었는데, 이들의 특징을 전체 피험자와 비교해 보았다. Prodromal AD로 진행된 피험자들은 SUVR이 그렇지 않은 피험자보다 높았고, 해마의 부피와 MMSE 결과, FCSRT 모두 저하됨을 볼 수 있었다. 그러나 이 결과는 AD로 진행한 피험자가 4명뿐이었기 때문에 일반화하기에는 다소 무리가 있겠다.

저희 연구실에서 진행한 연구의 예비 결과를 보여드리겠다. MCI 환자 56명 중 PET 양성인 환자의 APOE ε4 carrier의 비율은 66.7%였으나 PET 음성인 환자에서는 그 비율이 20.7%로 훨씬 낮았다. 정상인 피험자 87명 중 PET 양성인 경우를 전임상 AD로 볼 수 있는데, PET 양성 환자 중 APOE ε4 carrier의 비율도 57.1%로 상당히 높은 편이었다. 또한 PET 양성인 환자는 CSF 중의 Aβ 농도가 감소되어 있었고, t-Tau 및 p-Tau 역시 앞서 발표된 연구 결과들과 비슷한 수준이었다.

아울러 전임상 AD 환자와 정상인의 cutoff 값을 비교해 보니 CSF Aβ1-42의 cutoff 값이 더 높았다. 전임상 AD에서 MCI를 거쳐 치매까지 진행되는 일련의 AD spectrum을 보면, 치매로 진행될수록 Aβ1-42는 유의하게 감소하고 t-Tau와 p-Tau는 증가한다. 특히 Aβ42의 변화는 비교적 초기에 빠르게 나타나는 것으로 생각된다. 따라서 전임상 AD 환자를 조기 진단하는 데에는 amyloid PET보다는 CSF 바이오마커가 좀 더 유용할 수 있다.

이에 대한 참고 논문을 찾을 수 있었다. 먼저 지난 해 Alzheimer’s & Dementia; Translational Research & Clinical Intervention에 발표된 논문은 전임상 AD 환자의 운전 능력 감퇴에 대한 것이다. 65세 이상의 전임상 AD 환자 104명의 CSF tau/ Aβ42, p-Tau/Aβ42 값을 평가한 결과 HR(hazard ratio)가 5.75로 나타났다.

이 환자들은 정상으로 간주되기는 하지만 이 값이 증가된 환자들은 이 값이 정상인 사람들에 비해 해가 갈수록 운전 능력이 급격히 퇴행함을 알 수 있었다. 따라서 전임상 AD 환자의 인지기능이 저하될 가능성을 예측하는 데에는 CSF 바이오마커가 매우 유리하다고 생각된다. [그림 3]

< Q & A >
좌장: 진행 중이신 연구 피험자를 충분히 추적 관찰하면 좋은 결과를 얻지 않을까 생각된다.
김병채: 2014년 저와 비슷하게 시작하였는데 INSIGHT 연구가 먼저 완료되어 발표되었다.
박경원: 김병채 교수가 가지고 있는 피험자 샘플을 저희에게 제공해 주시면 이를 분석하여, 혈중 바이오마커와 amyloid PET, CSF 바이오마커 사이의 상관관계를 밝힐 수 있을 것 같다. 마지막 연구의 결론은 무엇인가?
김병채: 정상 노인이지만 늘 해오던 운전 시험에 합격하지 못했다는 것은 무엇인가 인지기능에 문제가 있음을 의미한다. 위험 인자로 보아야 하지 않느냐를 제시한다.
윤영철: 미국은 생활하는데 운전이 필수라는 점이 우리나라와 많이 다르다. 우리나라 노인들은 운전이 필수적이지는 않다. G20 포럼에서 치매 환자의 운전이 아젠다에 포함될 정도로 중요한 이슈였다. 당시 G20 포럼에서는 AD 환자라고 해서 모두 운전을 할 수 없는 것은 아니며, 정상이라도 운전을 못하는 사람도 있다.
따라서 그 기준이 무엇일까 애매하긴 하지만 치매 환자의 운전으로 인한 사고를 줄이기 위해서는 어떠한 액션이 반드시 필요하다. 그의 일환으로써 자동 운행 장치도 고려할 수 있다고 제시하였다. 최근에 또 한 가지 이슈가 NEJM에 발표되었다. 그 내용은 미국 내에 AD를 앓고 있는 의사가 3,000명 이상이나 된다는 것이었다. 이 의사들을 과연 진료 행위를 하지 못하도록 하는 것이 타당한가? 의사가 donepezil을 복용한다고 해서 무조건 진료를 하지 못하도록 해야 하는가? 어느 정도까지 허용할 것인지 논의가 필요하다.
김병채: 이 연구에서는 운전 능력 자체를 AD 환자의 기능 평가 도구로 활용할 수 있다고 제시하였다.
좌장: 그러한 환자를 대상으로 운전 연습을 시켜 본 연구가 있다. 이 연구에서 MCI 환자들은 운전 연습을 하면 인지기능이 향상되었으나 이미 AD로 들어선 환자들은 그렇지 않았다.

AD 환자의 blood biomarker(분당서울대병원 김상윤 교수)
AD 환자 연구에 활용할 수 있는 다양한 바이오마커에 대해 살펴보겠다. 치매로 인한 임상 증상은 뇌가 상당히 손상된 후에야 나타난다. 실질적인 뇌 손상은 훨씬 이전 단계부터 진행되므로, 임상 증상이 나타나기 전부터 치료하는 것이 중요하다.

따라서 임상 증상은 없지만 뇌 손상이 진행됨을 보여줄 수 있는 바이오마커가 있다면 치료에 많은 도움이 될 것이다. 현재 AD 진단과 치료에 활용되고 있는 바이오마커는 structural biomarker, CSF profile, amyloid PET이 대표적이다. 그러나 MCI 또는 전임상 AD와 연관된 바이오마커는 아직 검증된 것이 없다.

현재 연구 중인 바이오마커로는 혈액 또는 CSF 중에 포함된 단백질(neuroinflammation marker, microRNA, Aβ-related protein), genetic risk profiling 등이 있다. 오늘은 이 중에서 plasma amyloid-β에 대해 자세히 살펴보자. 10여 년 전만해도 plasma amyloid-β를 AD의 바이오마커로 활용한다는 데에 아무도 동의하지 않았었다.

그 이유는 말초 혈액에서 검출된 amyloid-β와 뇌에 포함된 amyloid-β 사이에 어떤 상관관계가 있는지 알 수 없었고, 그 당시까지 진행된 임상 연구에서 amyloid-β와 AD 간의 의미 있는 상관관계를 입증하지 못하였으며, 가장 중요한 oligomeric amyloid-β의 혈중 농도는 너무 낮아서 검출하기가 매우 어려웠기 때문이다. 이후 이에 대한 연구 논문이 차례로 발표된다.

먼저, 첫 번째 한계에 대해, 혈중 amyloid-β와 뇌의 amyloid-β 사이에 상관관계가 없어도 무방하며, 혈중 amyloid-β를 이용해서 AD를 진단만 할 수 있으면 충분하다는 연구가 발표되었다. 즉, 정상인과 AD 환자의 혈중 amyloid-β 농도가 의미 있게 차이가 있고, 이를 통해 AD를 진단할 수 있으면 된다는 것이다. 또한 혈중 amyloid-β와 CSF amyloid-β 사이에는 밀접한 상관관계가 있음이 입증되었다(Alzheimer’s & Dementia, 2018).

지난 해 Molecular Psychiatry에 발표된 Parabiosis 연구도 혈중 amyloid-β와 CSF amyloid-β 사이의 밀접한 상관관계를 보여주었다. 그 다음 한계인 혈중 amyloid-β와 AD의 상관관계에 대해 살펴보자. SIMOA(Single molecular array)는 상당히 민감도가 높은 ELISA 기술이다.

이 기술을 이용하여 혈중 NfL과 CSF NfL을 측정하여 비교하였더니 이전의 연구와 달리 밀접한 상관관계가 있음이 밝혀졌다(Clin Chem Lab Med, 2016). 이 전의 연구에서는 정확하게 검출되지 않아 둘 사이의 상관관계를 입증하지 못했음을 알 수 있다. 마지막 한계인 oligomeric amyloid-β는 어떻게 측정할까? Oligomeric amyloid-β는 혈중 농도가 매우 낮으므로 민감도가 아주 높은 검출 방법이 요구된다.

현재 이를 측정할 수 있는 검출 방법으로는 MDS-OAβ, CLASS Assay, IMR Assay, SIMOA 등이 다양하게 개발되어 있으며, 아직 AD 진단과 치료에 임상에서 활용되고 있지는 않지만 분명한 상관관계를 보여주고 있다. MDS-OAβ는 oligomeric Aβ42에 대한 민감도가 거의 100%에 이를 정도로 아주 우수하며, 정상인과 AD 환자의 oligomeric Aβ42 차이를 뚜렷하게 확인할 수 있다. 특히, 이 방법은 매일 측정할 수 있고 비침습적이며, CSF에서 측정한 값보다 민감도가 높기 때문에 매우 유용하다고 생각된다.

또한 MDS와 PIB-PET, MDS와 CSF 측정값을 함께 접목시키면 정상에서 MCI, AD로의 진행을 판단하는데 참고할 수 있을 것이다. 현재 이에 대한 임상 연구가 우리나라뿐만 아니라 필리핀, 인도네시아, 미국, 네덜란드 등에서 진행 중이다. [그림 4]

AD의 원인은 유전적 소인, 정신적 스트레스, CNS 감염, 장관 내 microbiome의 이상 등 여러 가지 가설이 있으나 이 중 어떤 원인도 AD 발병 원인의 30% 이상을 설명할 수 없다.

결국, 다양한 원인에 의해 Aβ 생성이 증가하거나 oligomerization tendency가 증가하거나 Aβ의 제거가 저하되어 OAβ가 증가함으로써 AD가 발병한다고 보아야 한다. 과연, 증가되어 있는 OAβ를 줄일 수 있는 방법은 무엇이 있을까? 비약물 요법으로 운동과 적절한 식이 조절 등이 있다.

치매 치료제로서 유효성 입증에 실패한 수많은 약물들도 사실은 동물 실험에서는 유효성이 입증되었던 것들이므로 전혀 효과가 없다고 볼 수는 없다. 단, 임상 연구에서 지나치게 치매가 진행된 환자들에게 투여했기 때문에 유효성 입증에 실패한 약물도 상당히 많을 것이다. 치매 초기 donepezil을 투여하면 early stage를 보다 늘릴 수 있는데, 증상은 없지만 AD로 진행될 위험이 큰 환자들을 조기에 진단하여 치료함으로써 AD로의 진행 속도를 늦출 수 있다면 상당히 고무적일 것이다.

< Q & A >
좌장: systemic amyloidosis 환자들은 amyloid-PET 결과 양성으로 나오는가?
김상윤: 아니다. Amyloid의 종류가 다르기 때문이다. 앞으로 이와 같은 모임을 정례화해서 AD로 진행될 위험이 큰 환자를 조기 진단하고 치료할 수 있게 되길 기대한다.

참석자: 좌장(영남대병원 박미영교수), 고성호(한양대구리병원), 박경원(동아대병원), 윤영철(중앙대병원), 이현아(계명대동산병원), 정지향(이대목동병원), 

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