당뇨병과 치매
- 가톨릭대학교 조광욱 교수

오늘 제 진료실을 찾은 환자 50명 중 65세 이상인 환자는 23명이었다. 신경외과 외래 환자의 30~50% 정도는 65세 이상의 노인이다. 연령이 증가함에 따라 인지기능은 서서히 감소하는데 이는 정상적인 반응이다. 정상인을 기준으로 당뇨병 환자들은 조금 더 천천히 저하되는 경향이 있으나 뇌졸중을 겪으면 인지기능이 빨리 저하된다.

알츠하이머병 환자들의 인지기능 저하 패턴은 당뇨병 환자들과 유사한 면이 있으므로 최근에는 알츠하이머병을 제3형 당뇨병으로 분류해야 한다는 주장도 있다.

제 환자 사례를 하나 살펴보겠다. 78세 여자 환자로 최근 치매 증상이 악화되어 내원하였다. 이 환자는 고혈압, 파킨슨병을 앓고 있었고, 내원 당시 잘 걷지 못하는 상태였다. 진료실에서 보행하도록 해보았는데, 지시대로 특정한 곳을 주시하지 못하고 전진하기도 어려웠으며 제 자리에 서 있기만 했다.

신경외과에서는 치매가 아니라 뇌에 물이 차는 수두증으로 진단하였고, 물을 빼기 위한 카테터를 삽입하기 위해 간단한 수술을 진행했다. 수술 후 환자의 보행 능력이 크게 향상되는 등 상태가 호전됐다. 따라서 고령의 만성 환자라고 해서 당연히 그럴 수 있다고 생각할 것이 아니라 원인 질환을 찾기 위한 적극적인 노력이 중요하다고 생각한다.

2형 당뇨병의 마지막 합병증 – 치매
과거에는 망막이나 신장 등에 발생하는 증상을 당뇨병으로 인한 미세혈관 합병증으로 분류하였으나 최근에는 뇌혈관 질환도 포함시키는 추세이다. 그러나 당뇨병으로 인한 환자에게 치매 치료제를 비롯한 정신과 약물까지 처방하기가 상당히 조심스러울 때가 많다. 실제 임상에는 이와 같은 환자가 생각보다 훨씬 많다.

경도 인지 장애(MCI; mild cognitive impairment) 환자나 초기 알츠하이머병(Alzheimer’s Disease) 환자들은 혼자서 내원할 정도로 일상생활에 큰 어려움이 없다. 그럼에도 가족이나 주변 사람들은 어딘가 정상과는 차이가 있다고 느낀다. 예를 들어, 자꾸 냉장고 앞을 왔다 갔다 하는데 정작 왜 그러는지 본인도 이유를 모르거나, 물건을 어디에 두었는지 기억하지 못하고 잃어버리는 경우가 점점 많아지는 것이다.

경도 인지 장애 환자들은 정상에서 치매로 진행하는 중간 단계로 볼 수 있으며, 이 환자들의 10~15%가 매년 알츠하이머병으로 진행된다. 따라서 이들을 잘 선별하여 조기에 치료하는 것이 가장 중요하다. 빨리 진단하여 조기에 치료하면 3년, 5년, 7년 뒤 예후가 확실히 달라지므로 적절한 바이오마커나 영상 검사 등을 활용하여 자연적인 노화에 의한 증상과 경도 인지 장애를 구분하는 방법이 이슈가 되고 있다. [그림 1]

치매는 기억력이 떨어지는 증상이 있고, 일상생활 수행 능력 저하가 반드시 있어야 한다. 일상생활에 지장이 없으나 정상과는 인지기능에 차이가 있는 경우 MCI로 정의한다.

치매 환자는 인지기능이 저하되면서 행동에 제한이 따르기 때문에 일상생활 수행 능력이 크게 저하되며, 이로 인해 또 다시 인지기능이 악화되는 악순환이 반복된다.

실제 임상에서는 알츠하이머 치매가 가장 많고 혈관성 치매 또는 알츠하이머 치매와 혈관성 치매가 동반되는 환자가 70% 정도를 차지한다. 유럽과 북미에는 알츠하이머 치매 환자가 많지만 일본과 중국은 알츠하이머 치매와 혈관성 치매 환자가 거의 비슷한 수준이다.
 
혈관성치매와 알츠하이머치매
1894년 기존에 알려진 알츠하이머 치매와는 다른 뇌혈관 손상을 동반한 치매가 있음이 알려졌고, 이를 혈관성 치매로 분류하였다. 혈관성 치매는 뇌혈관이 손상된 병변이 분명하게 존재하며 해당 부위의 기능이 저하되면서 치매 증상이 나타나게 된다. 따라서 알츠하이머 치매와 혈관성 치매에는 뚜렷한 차이점이 있다.

알츠하이머 치매는 뇌 기능이 전반적으로 저하되기 때문에 기억 능력이 저하된다. 그러나 혈관성 치매는 기억 능력과 무관한 부위의 혈관이 손상되면 기억 능력은 정상이고, 손상된 혈관과 관련된 부위의 실행 능력이 저하될 수 있다.

알츠하이머 치매의 발병에는 유전적 요인으로 인한 염증, 혈관 이상 등이 관여하므로 근본적인 치료가 어렵고, 치매 진행 속도를 늦추는 것만이 가능하다. 최근에는 유전자 검사도 치매 진단에 활용되고 있다. 대표적인 유전자가 Apo ε3/ ε4이다. 이 유전자를 가지고 있는 경우 알츠하이머 치매로 진행될 위험이 크다.

외래 환자가 단순한 건망증인지 알츠하이머 치매 초기인지 판단이 애매할 때 유전자 검사가 도움이 될 수 있다. 만약 Apo ε3/ ε4 유전자를 갖고 있다면 건망증보다는 알츠하이머 치매로 진행하는 과정으로 보는 것이 더 타당하다.

뉴런과 뉴런이 연결되는 부위인 시냅스(synapse)는 수많은 신경 전달 물질을 주고받으면서 고유의 기능을 담당한다. 이 때 시냅스에 의한 뉴런의 연결이 끊어지고 뉴런이 망가지면 원추형의 tangle이 만들어 지고, 그 과정에서 나오는 단백질 덩어리들은 senile plaque를 형성한다. 시냅스를 손상시키는 원인 물질은 β-amyloid이다.

어떤 원인에서든 β-amyloid가 제거되지 않고 축적되면 시냅스가 손상되어 뉴런의 연결을 막고 tangle이 만들어 지는 것이다. 또한 뉴런의 microtubule을 연결시키는 tau 단백질도 적절히 제거되지 않고 뭉치면서 tangle의 형성을 더욱 촉진한다.

간혹 β-amyloid나 tau 단백질은 알츠하이머 환자에서 특이적으로 나타나는 단백질이라 오해하는데, 사실 이 단백질들은 정상적으로 만들어지고 제거되는 단백질이다. 단, 원인은 알 수 없지만 이들을 제거하는 효소와 이 효소를 조정하는 유전자가 제 기능을 하지 못해 이 단백질들이 쌓이면서 알츠하이머 치매로 진행된다.
이를 타깃으로 한 면역 요법에 대한 연구도 진행되긴 했으나 치료법 개발에 성공하지는 못했다.

혈관성 치매는 어느 날 갑자기 발병하여 계단식으로 증상이 악화된다. [그림 2]

뇌졸중 과거력이 있으며 뇌졸중과 관련된 신경학적 이상을 가지고 있다. 우리나라도 고령 인구가 급증하면서 뇌졸중 유병률도 증가하고 있다. 그렇다고 모든 뇌졸중 환자가 혈관성 치매를 동반하지는 않는다.

이에 대한 연구 자료를 보면 뇌졸중 환자의 70% 정도는 인지기능이 저하되어 약물 치료를 필요로 하는 상태가 된다고 한다. 고혈압, 당뇨병은 중요한 뇌졸중 위험 인자이므로, 이를 잘 조절하여 뇌졸중을 예방하는 것이 혈관성 치매 예방에 매우 중요하다고 하겠다.

건강한 사람에서는 이상지질혈증, 비만이 치매의 위험 인자가 되지만 당뇨병 환자에서는 그렇지 않다. 아마도 당뇨병 환자는 이상지질혈증이나 비만보다는 혈당 조절 등 다른 요인이 더 중요하기 때문이 아닐까 생각한다.

당뇨병과 치매의 상관관계
뇌 세포는 산소와 포도당 두 가지만 이용한다. 인슐린 저항성이 증가하면 혈당이 충분하더라도 뇌 세포에 포도당이 전달되지 않으므로 세포가 정상적으로 기능하기 어려워진다.

또한 인슐린이 지나치게 많아지면 효소들이 과잉의 인슐린을 분해하느라 정작 분해해야 하는 β-amyloid나 tau 단백질 등의 분해는 감소한다. 이러한 기전으로 당뇨병 환자들이 알츠하이머 치매로 진행할 가능성이 커진다.

그러나 당뇨병 환자의 인지기능 저하를 예방할 수 있는 효과적인 치료 방법은 아직 없으며 철저한 혈당 관리를 하다 보면 저혈당이 발생할 수 있는데, 이 또한 뇌 세포엔 치명적이다. 인지기능이 저하된 고령 환자가 자기도 모르게 식사를 거르고 활동하다가 저혈당이 초래되고, 저혈당 상태에 빠질 때마다 조금씩 신경 세포가 손상되어 인지기능이 더욱 악화되는 것이다. 이와 같은 내용을 보고하는 연구가 계속 발표되고 있으며 일부에서는 고령 당뇨병 환자의 목표 혈당치를 약간 높게 설정하는 것이 타당하다고 보기도 한다.

즉 우울증과 치매가 동반된 당뇨병 환자에게 지나치게 엄격한 혈당 조절은 저혈당을 유발하여 오히려 치매를 악화시킬 수 있다는 것이다.

그렇다면, 저혈당은 왜 치매를 유발시키는 것일까? 불가피하게 장시간 저혈당 상태에 빠져있던 환자의 뇌 영상 촬영 결과를 보면 뇌가 전반적으로 하얗게 보이는데, 이는 허혈이 발생했기 때문이다.

이 때 뇌는 산소를 공급받지 못한 것이 아니라 저혈당으로 인해 포도당을 공급받지 못한 것이다. 최근에는 혈압이 뇌에 미치는 영향에 대해서도 유사한 주장이 나오고 있다. 이른바 J-curve가 그것이다. 혈압이 일정 수준 이하로 지나치게 감소하면 오히려 고혈압 환자의 사망률이 증가한다는 것을 의미한다. 당뇨병도 이와 마찬가지인 것 같다.

특히, 고령 환자일수록 더욱 그러하다. 종동맥(end artery)이 서로 만나는 부위를 ‘watershed’라고 한다. 고혈압과 당뇨병 환자는 이 부위의 미세 혈관에 문제가 생길 수밖에 없으며 혈류량이 충분치 않고 포도당도 잘 공급되지 않는 상태이다. 이러한 상황에서 저혈당이 발생하면 세포가 손상될 수밖에 없다.

실제로 저혈당으로 인해 뇌가 손상된 환자들의 MRI 결과를 보면 모두 이 부위의 손상을 확인할 수 있다.

이와 같이 저혈당은 뇌 세포를 손상시켜 뇌를 위축시키고 결국 치매를 유발한다고 알려져 있었으나, 최근 보고된 논문에서는 저혈당과 치매 사이에 명백한 인과 관계는 없다고 말하고 있다. 따라서 당뇨병이 왜 치매를 유발하는 가에 대해서는 추가적인 연구가 더 필요하다고 생각된다.

당뇨병 치료 약물이 우수한 혈당 조절 효과와 더불어 치매에도 도움이 된다면 더 없이 좋을 것이다. Metformin이 해마의 재생에 도움이 된다는 연구가 있는 반면, 반대로 metformin을 장기 투여하면 신경 퇴행성 질환을 증가시킨다는 보고도 있다.

Metformin은 기본적인 혈당 강하제인데, 이에 대한 평가는 상당히 상반되는 결과가 많다. 최근 많이 쓰이고 있는 GLP-1 유도체들은 알츠하이머 치매 환자의 신경 세포 손상을 막아 준다는 연구가 있고 DPP-4 inhibitor도 β-amyloid와 tau 단백질의 생성을 억제한다고 한다.

한편, 인슐린 비강 스프레이를 이용하면 뇌의 인슐린 농도를 증가시켜 알츠하이머 치매 환자의 인지기능 향상에 도움이 될 수 있다는 연구결과도 발표되었다.

치매 치료제의 작용 기전과 특징
만약, MRI 검사에서 해마에 구멍이 많거나 혈당 이용률이 저하되어 있고 β-amyloid 축적이 보인다면 신경과에 진료를 의뢰하는 것이 좋겠다.

정상이던 어머님이 어느 날부터 약간 이상증상을 보이기 시작해 자녀들이 병원에 모시고 오는 경우가 있다. 이 때 뇌를 촬영해 보면 허혈성 병변을 보이는 피질하(subcortical) 혈관성 치매인 경우가 있다. 피질하 혈관성 치매가 서서히 진행되는 경우, 증상이 없으며 Ach(acetylcholine)이 지나가는 경로를 따라 뇌 세포가 손상된다.

이와 같은 과정이 서서히 진행될 때에는 일정 수준의 임계점을 지나면서 서서히 증상이 나타나는 것이다. Ach은 대표적인 신경전달물질로써, 시냅스로 분비된 Ach은 필요한 만큼 쓰여 지고 남은 것은 저절로 분해된다. 치매 환자는 신경 세포가 점점 소실되면서 그에 따라 Ach도 감소하므로 인위적으로 Ach를 공급하면 치매 증상이 호전될 것이라 생각할 수 있다.

따라서 Ach의 전구체를 다량 공급하는 약물 요법이 치매 치료에 쓰이고 있다.
또 한 가지 전략은 Ach를 분해시키는 ChE(cholinesterase)를 저해하는 것이다. ChE inhibitor는 생성된 Ach이 분해되지 않도록 함으로써 Ach 농도를 높일 수 있다. 현재 치매 치료제로 시판중인 donepezil, rivastigmine, galantamine, choline alfoscerate가 모두 이와 같은 작용 기전 중 하나를 가지고 있다.

단, 이 약물들은 뇌의 Ach만 증가시키는 것이 아니라 근육과 같은 말초의 Ach도 증가시키므로 근 경련, 구토, 위장관 장애 등을 유발할 수 있다. 또한 ChE inhibitor는 85세 이상의 초고령 환자에게는 투여하기 어렵고 서맥이나 천식, COPD를 악화시키므로 주의해야 한다. Ach 생성을 증가시키는 신경보호 약물로는 acetyl-l-carnitine, choline alfoscerate, nicergoline, oxiracetam이 있다. 중요한 점은 BBB 통과율이 높아야 치매 치료 효과가 우수하다는 점이다.

이 약물들은 처방을 위해 인지기능 검사를 하지 않아도 되며 경도 인지 장애, 기억력 장애 등의 진단명으로 처방해도 무방하다. 제 환자 중에는 acetyl-l-carnitine을 복용할 때에는 기억력 증가 효과가 거의 없었으나 choline alfoscerate를 복용한 후 기억력이 많이 좋아졌다고 하는 환자들이 많다. 이 환자들은 일시적으로 choline alfoscerate 복용을 중단하면 기억력이 나빠졌다가 다시 복용하자 호전되었다고 이야기 한다.

대체로 choline alfoscerate 투여 후 2개월 정도 지나면 기억력의 변화를 환자가 느낄 수 있으며, 환자의 특성을 잘 고려하여 적절한 약물을 처방해야한다. 최근에는 치매 국가 부담제 등의 이유로 choline alfoscerate 보험 급여 기준이 점차 확대되고 있다. 알츠하이머 치매부터 파킨슨병, 불안장애, 섬망, 우울증 코드로도 청구가 가능하다.

치매의 약물 요법에서 중요한 점은 치료 시기이다. 초기에 아직 신경 손상이 적고 작동하는 신경세포가 많을 때에는 약물 요법이 효과적이지만, 이미 치매가 상당히 진행되어 신경 세포가 다수 망가진 후에는 아무리 Ach을 증가시키는 약물을 투여해도 반응이 있을 리 없기 때문이다.

이탈리아에서 진행된 치매 연구는 Ach의 전구체인 choline alfoscerate와 donepezil을 함께 투여해 보았다. 그 결과, donepezil 단독 요법에 비해 choline alfoscerate를 함께 투여하면 치료 효과가 훨씬 우수하였다(J of Alzheimer’s Disease, 2014). 따라서 donepezil을 투여 중인 많은 치매 환자들에게 choline alfoscerate를 추가적으로 투여하는 약물 요법이 많은 도움이 될 수 있겠다.

서울대학교 임수 교수께서 choline alfoscerate가 당뇨병을 동반한 치매 환자의 인지기능에 미치는 영향에 대한 연구를 진행 중이다. 아직 유효성을 평가하기엔 이르지만 그 동안의 임상 경험에 비추어 볼 때 choline alfoscerate의 안전성이 매우 우수하다는 것은 분명해 보인다.

<Discussion>
패널: 김포우리병원 박경선, 부천성모병원 이성수, 순천향부천병원 목지오, 정찬희, 세종병원 김종화, 정수진

< Q & A >
이성수: 외래 진료에서 만나는 무증상 뇌졸중 환자들은 어떻게 관리해야 하는가?
조광욱(연자): 무증상 뇌졸중 환자들은 말 그대로 증상이 전혀 없다. 이 환자들은 우연한 기회에 무증상 뇌졸중을 진단받게 되는데, Ach pathway가 서서히 망가지기 때문이다.
이 경우 알츠하이머 치매가 아니라 혈관성 치매로 진행된다. 혈압과 혈당을 약간 높게 유지하고, 뇌졸중 1차/2차 예방 효과를 기대할 수 있는 약물을 투여하는 것이 좋겠다.

목지오: 신경 세포가 점차 기능을 잃고 소실될수록 환자의 인지기능은 저하될 것이다. 어느 정도 소실되면 경증, 중등도, 중증으로 진행된다는 연구 결과가 있는가? 어떤 바이오마커나 영상 검사 결과를 토대로 판단할 수 있는가?
조광욱(연자): 그러한 연구 결과는 없다. 환자마다 신경 세포 손상에 따른 증상 발현은 모두 다르다.

김종화: Ach을 증가시켜서 MMSE가 증가했다는 연구가 있는가? MMSE 25 이상이면 거의 정상인데, 서울대 임수 교수님의 연구에서 이 와 같은 환자들에서도 효과를 입증할 수 있다고 보시는지?
김성래(좌장): 1950년대 그런 연구가 발표된 바 있다. MCI는 일상생활에 지장이 없고 주관적/객관적 증상이 있어야 한다. 임수 교수님의 연구 피험자들은 연령별 MMSE 점수가 1 정도 차이가 나는데, 이 환자들에서 약물 투여 후 MMSE가 얼마나 달라지는지 변화 정도를 보기 위함이다.

박경선: β-amyloid와 tau 단백질 등이 분해되지 않고 축적되어 뭉치면서 치매 증상을 유발하는데, 이를 저해하는 약물은 없는가?
조광욱(연자): 그에 대한 임상 연구도 시도됐었다. β-amyloid와 tau 단백질을 생성하는 효소를 저해하거나 대식세포처럼 이들 단백질을 제거하는 효소에 대한 연구가 진행되었으나, 모두 실패했다. 그 이유는 아마도 이미 상당히 진행된 치매 환자들을 대상으로 하였기 때문에 유효성 입증이 어려웠던 것으로 보인다. 중등도 치매 환자를 대상으로 연구했다면 보다 나은 결과를 보여줄 수 있었을 것 같다.

정수진: 치매 치료제를 처방할 때 나름의 처방 기준이 있으신지?
조광욱(연자): 특별한 처방 기준은 없다. 환자 특성에 맞는 약물을 적절히 조합한다. 교통사고 등으로 뇌를 다친 환자 등에게는 주로 acetyl-l-carnitine과 choline alfoscerate 등을 투여한다.

정찬희: donepezil의 이상반응 발생률은 어떤가?
조광욱(연자): donepezil 5mg, 10mg을 투여하다가 23mg을 투여하면 일부 환자들은 밤새 잠을 못 자고 토하는 경우도 있다. 위장관 장애가 많은 편이다. 잠을 잘 못 자는 환자들은 약물을 오전에 복용하도록 권고한다.

이성수: 일부 환자들은 donepezil 투여 후 하루 종일 머리가 멍하다고 호소하기도 한다. Donepezil은 계속 투여하면 약물에 대한 반응이 저하될 수 있는가?
조광욱(연자): 신경 세포는 계속 손상되므로 동일한 용량을 계속 투여하면 약물에 대한 반응이 저하된다. Donepezil은 남아 있는 신경 세포의 기능을 유지시키는 약물이므로 장기적으로는 용량을 늘릴 수밖에 없다.

목지오: choline alfoscerate를 1일 3회 복용하도록 처방하면 환자 순응도는 높은 편인가?
조광욱(연자): 1일 3회 복용하도록 처방하면 환자들이 점심 약을 잘 복용하지 않는 경향이 있다. 순응도가 낮은 환자에게는 1일 용량을 아침/저녁으로 2회 나누어 복용하도록 처방하기도 한다.
김성래(좌장): 당뇨병을 10년 이상 앓고 있는 고령 환자를 꾸준히 보다보면 인지기능이 점차 저하되는 것을 볼 수 있다. 그런 환자들의 인지기능이 너무 많이 저하되기 전에 신경과에 진료를 의뢰하는 것도 좋겠다.
이상으로 토론에 참여해주신 모든 선생님들께 감사드리며 이만 마치도록 하겠다.