뇌혈관 질환에서 Cholinesterase 억제제의 효과 및 안전성

한국의약통신l승인2017.10.19 11:10:02

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Choline alphoscerate는 뇌혈관 질환이나 치매로 인한 인지기능 손상을 지연시키는데 효과적인 약물로 알려졌다. 이에 본 좌담회에서는 전문가들을 모시고 뇌혈관 질환에서 choline alphoscerate을 사용한 다양한 연구들을 검토해보고 그 효과와 안전성을 논의해보았다.<편집자주>

Choline alphoscerate와 뇌졸중(국제성모병원 김혜윤 교수)

▲ 김혜윤 교수(국제성모병원)

Choline alphoscerate는 콜린성 화합물로서 주로 인지기능 향상에 효과가 있으며, 그 외 운동선수의 수행능력을 증강시키는 역할도 하는 것으로 알려진 약물이다. 뇌졸중과 관련해서는 인지기능 감소와 급성 뇌혈관질환과 관련된 임상 데이터를 취합하여 choline alphoscerate를 메타분석한 논문이 있다(Mechanisms of Ageing and Development 2001;122:2041–2055).

총 13편의 연구 중 신경퇴행성 질환 환자를 대상으로 한 연구가 3편, 혈관성 치매 환자를 대상으로 한 연구가 4편, 이 두 가지가 혼합된 형태의 질환을 동반한 환자를 대상으로 한 연구가 3편이 있었으며, TIA나 뇌졸중 환자를 대상으로 한 연구는 3편이 있었다.

이 3편의 연구 중 가장 규모가 큰 연구는 Barbagallo Sangiorgi et al., 1994의 연구로 대상자가 2,044명이었고 나머지 2편의 연구(Aguglia et al., 1993과 Tomasina et al., 1991)는 대상자 수가 각각 425명과 15명으로 소규모 연구였다. 세 연구 모두 급성기인 1개월간은 choline alphoscerate 1,000mg을 IM으로 투여하였고 이후 5개월간은 1,200mg 경구제를 투여하면서 추적 관찰하였다. 세 연구 모두 공통적으로 Mathew 척도와 MMSE 검사를 토대로 치료 효과를 비교하였다. MS(Mathew Scale)은 1972년 Mathew NT 등에 의하여 개발된 검사로 뇌졸중 후 환자의 기능적 상태를 평가하는 척도이다. 신경학적(언어능, 뇌신경, 근력, 반사능, 감각능), 정신적(의식, 지남력), 수행능력 장애의 정도를 0점에서 100점으로 나타냈으며, 점수가 높을수록 양호함을 의미한다.

◽Aguglia et al.의 연구(Functional Neurology 1993;8(3):5-24): 뇌졸중, TIA, 급성 뇌허혈 진단을 받은 45~85세 환자 425명을 대상으로, 뇌혈관 사고 후 초래될 수 있는 정신적 변화에 대한 choline alphoscerate의 내약성과 잠재적 치료 효과를 조사한 연구였다. 1단계 IM 치료기, 즉 베이스라인과 제14일, 제28일에서 측정한 MS 점수는 각각 62.02, 69.62, 73.53으로, 베이스라인 대비 제14일과 제28일 모두에서 유의한 개선을 보였으며, 20% 이상의 개선을 보인 환자도 제14일에서 117명(27.53%), 제28일에서 168명(39.53%)이었다.

그러나 대조군과의 비교도 없고 뇌졸중이 choline alphoscerate 치료만으로 개선되는 것은 아니기 때문에 이러한 결과의 해석에 대해서는 논란의 여지가 있다. 이 기간 동안 활력징후 및 임상검사실 결과에서 특별한 이상소견은 보고되지 않았으며, 이상반응에서도 마찬가지였다. 총425명의 대상자 중 25명에서 17가지 이상반응이 보고되었으며, 가장 흔한 이상반응은 오심이었다.

2단계 경구제 치료기에서 인지장애에 관한 GDS(Global Deterioration Scale) 점수는 제5주, 제3개월과 제6개월에서 각각 2.63, 2.24, 2.10점으로 제5주 대비 제3개월과 제6개월에서 모두 유의한 감소를 보였으며, 20% 이상의 개선을 보인 환자도 제3개월에서 139명(32.71%), 제6개월에서 180명(42.35%)이었다. 지남력, 기억등록 및 회상, 주의집중, 계산능력, 언어능력의 5개 영역 평가를 근거로 인지능을 검사하는 MMSE 점수도 제5주 대비 제3개월과 제6개월에서 모두 유의한 증가를 보였으며(각각 21.53, 23.56, 24.19), 20% 이상의 개선을 보인 환자도 제3개월에서 139명(32.71%), 제6개월에서 180명(42.35%)이었다.

마찬가지로 Crichton Geriatric Rating Scale 점수도 제5주, 제3개월과 제6개월에서 각각 19.31, 16.80, 15.63점으로 유의한 감소를 나타냈으며, 제3개월과 제6개월에서 20% 이상의 개선을 보인 비율도 각각 91명(21.41%)과 166명(39.06%)이었다. 2단계 경구제 치료기 동안에도 활력징후, 임상검사실 검사 결과, 이상반응에서 특별한 이상소견은 없었다. 흥미롭게도 1단계 IM 치료기에 비해 2단계 경구제 치료기에서 이상반응 발생 보고 빈도가 더 낮았다. 이상의 결과에서 알 수 있듯이 choline alphoscerate IM과 경구제 모두 6개월의 치료 기간 동안 내약성이 양호하였으며, 인지기능 개선과 함께 사회생활에서도 긍정적인 개선이 있었다.

◽Sangiorgi GB et al.의 연구(Ann N Y Acad Sci. 1994;717:253-69): 지난 10일 이내에 급성 뇌허혈(뇌졸중 또는 TIA) 진단을 받은 45~85세 환자 2,044명을 대상으로, 급성 뇌졸중 후 초래될 수 있는 신경정신적 증상에 대한 choline alphoscerate의 내약성과 잠재적 치료 효과를 조사한 연구였으며, 앞서 연구와 마찬가지로 1개월간의 IM 치료기와 5개월간의 경구제 치료기의 두 단계로 연구가 진행되었다.

IM 치료기에서 MS 점수는 베이스라인 대비 제28일에서 유의한 개선을 보였으며(58.7점 vs. 74.6점; p<0.001), 신경학적 손상이 덜함을 시사하는 >65점을 나타낸 대상자가 제28일에서 81.5%였다. 마찬가지로 경구제 치료기에서 Crichton Geriatric Rating Scale 점수가 제5주, 제3개월과 제6개월에서 각각 20.2, 17.8, 15.9점으로 유의한 감소를 나타냈으며, 시간이 지날수록 >30점의 중증 환자 비중은 감소하고 <20점의 경증 환자가 증가하는 소견을 보였다.

같은 기간 동안 MMSE 점수도 21.0, 23.2, 24.3점으로 유의하게 개선되었으며, 정상 범주(>23점)의 환자 역시 제28일, 제3개월, 제6개월에서 각각 40%, 55.6%, 65%로 시간이 지날수록 증가하는 소견을 보였다. GDS 점수도 제1개월 대비 제6개월에서 유의한 감소를 보였다(2.72점 vs. 2.16점; p<0.01). 유효성 및 내약성에 대한 연구자의 전반적인 임상적인 인상 또한 매우 양호와 양호가 IM 치료기에서 68.9%, 경구제 치료기에서 77.7%로 높았다. 

활력징후 및 혈액 분석에서 이상소견은 보고되지 않았으며, 이상반응의 대부분이 속쓰림, 오심/구토와 같은 위장관장애였다. 불면/흥분에 대한 이상반응 보고도 있었으나 이는 미미한 수준이었다. 결론적으로 뇌졸중 환자에서 choline alphoscerate는 뇌졸중 발작 후 장기간 동안 안전하게 투여할 수 있으며 인지기능 개선에 효과가 있는 약제라 할 수 있다.

▲ 그림1

기타: choline alphoscerate와 뇌졸중을 검색어로 PubMed에서 검색한 결과 921편의 논문이 검색되었다. 비교적 최근에 발표된 논문은 러시아 연구진이 진행한 것으로, 뇌혈관 질환 외래 환자에서 choline alphoscerate의 효과와 안전성을 살펴본 연구였다(Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2012;112(3 Pt 1):24-30). 연구에는 뇌졸중 환자 30명(그룹 1)과 뇌혈관 질환 환자 60명(그룹 2)이 등록되었으며, 10일간 1,000mg IV 투여 후 6주간 1,200mg 경구제를 투여하면서 추적관 찰하였다.

두 환자군 모두에서 신경학적 증상, 인지기능, 감정, 기분, 활동 등의 개선이 관찰되었다. 이 외에 국내 연구진의 연구로 choline alphoscerate 후기 치료가 해마 신경재생을 증가시키고 발작에 의한 신경 사멸과 인지기능 손상을 예방한다는 연구가 있었다(Brain Research 2017;1654:66-76).

이 연구에서 1주 치료 후에는 choline alphoscerate가 발작에 의한 신경 사멸과 BBB 파괴를 예방하지 못했으며 발작 후 신경아세포 생성에도 영향을 미치지 못했지만 3주 치료 후에는 발작에 의한 신경 사멸과 BBB 파괴를 예방하였으며 발작 후 신경아세포 생성도 증가시키는 효과가 있었다.

또한 choline alphoscerate를 투여받은 렛트는 작업 기억력(Morris water maze)이 개선되는 효과를 보였다. 이러한 choline alphoscerate의 약효는 기전적으로 complex I-linked 미토콘드리아 산소 소비와 관련된 것으로 보이며, 이와 관련해 최근에는 인지기능 개선보다 간손상과 관련된 연구가 더 활발하게 이루어지고 있다.

▲ 심용수 교수(부천성모병원)

Choline Alphoscerate와 알츠하이머병(부천성모병원 심용수 교수)
콜린계 기능을 강화하는 방법에는 아세틸콜린 전구물질을 투여하거나 무스카린(M1) 수용체나 니코틴 수용체에 작용하는 길항제를 이용하는 방법, AChE를 억제시켜 아세틸콜린이 분해되는 것을 막아 아세틸콜린의 양을 증가시키는 콜린분해효소 억제제를 투여하는 방법들이 있다. 그러나 lecithin, choline 등의 전구체(precursor) 들은 BBB 통과가 어려워 효과가 크지 않았고, 작용시간도 짧아서 알츠하이머병 환자에서는 효과가 미미한 것으로 알려졌다. 그 외 다른 전구체들도 여러 과정을 거쳐 아세틸콜린을 생성하고, 신경전달에도 간접적으로 작용하기 때문에 치료 효과가 미미할 것으로 생각된다. 이에 비해 choline alphoscerate는 콜린과 glycerol-1-phosphate로 분해되어 콜린은 아세틸콜린을 합성하고 glycerol-1-phosphate는 인산화되어 역시 아세틸콜린 합성과 신경세포막을 보호하는 역할을 하기 때문에 기존 약물에 비해 약효가 우수하다. 특히 choline alphoscerate는 혈장 대비 최고 45%가 BBB를 통과하여 투여한 용량에 비례하는 효과를 기대할 수 있다(Inter. J. Clinic.Pharmacol, Therapy and Toxicology, 1991;29(3):103-107). [그림 2] 또한 설치류에서 반수치사량을 의미하는 경구 LD50이 300 mg/kg 이하이면 독성 물질로 분류되는데, choline alphoscerate는 이 수치가 10,000 mg/kg 이상으로 안전하다. 이 외에 in vivo와 in vitro 분석 모두에서 돌연변이 활성이 관찰되지 않아 유전자독성도 없는 것으로 보인다. 따라서  choline alphoscerate는 급성 경구 독성이 낮다고 할 수 있다.

▲ 그림2

◽Choline alphoscerate에 관한 전임상 연구: 특발성 고혈압이 있는 렛트에서 galantamine과 choline alphoscerate의 뇌 미세해부학에 미치는 영향, 즉 신경보호 효과를 조사한 연구가 있다(Tayebati et al., 2009). 특발성 고혈압을 동반한 렛트는 혈관성 치매의 동물 모델로서, 이러한 특발성 고혈압이 없는 대조군 렛트에 비해 뉴런의 수가 감소한 경향을 보인다. 하지만 choline alphoscerate와 galantamine을 투여하면 감소한 뉴런의 수가 다시 회복되는 즉, 증가하는 소견이 관찰되었다. 그 외 다른 연구로 콜린 함유 인지질이나 콜린계 기능을 강화하는 약제들이 콜린작용성 수송체에 어떻게 작용하는지에 관한 연구들이 있다. 뉴런에서 아세틸콜린이 생성되어 시냅스로 분비가 되는데 이 과정에서 VAChT(vesicular acetylcholine transporter)가 개입한다. ELISA를 이용하여 전두엽, 해마, 선조체에서 VAChT의 양을 관찰했을 때 해마에서 그 수치가 높았으며, 대조군에 비해 혈관 치매 모델에서 그 수치가 증가된 것으로 나타났다(Tomassoni et al., 2012). 이때 choline alphoscerate을 투여하면 그 수치가 더 증가한 것으로 나타나지만, galantamine을 투여하면 VAChT의 활성이 떨어지는 것으로 나타났다. 전두엽에서 VAChT의 면역반응성 또한 마찬가지 소견을 보였다. 즉 대조군에 비해 혈관 치매 모델에서 그 수치가 증가되어 있었으며, choline alphoscerate에 의해서는 그 수치가 증가하지만 galantamine에서는 그렇지 않았다. 결과적으로 choline alphoscerate은 아세틸콜린의 합성과 분비를 모두 증가시키는 효과가 있었다. 즉, 콜린 농도 감소에 따른 보상기전이 작용하면서 보다 효과적으로 콜린계 기능을 강화시켜주는데 비해 galantamine은 아세틸콜린 억제 작용에 의해 시냅스에서 아세틸콜린 농도가 높기 때문에 유익한 효과가 상쇄되는 것으로 생각된다. 다른 연구로, 정상혈압 렛트에서 웨스턴 블롯을 이용하여 VAChT을 조사한 연구도 있다(Tayebati et al., 2011). 그 결과 대조약에 비해 CDP-choline 또는 choline alphoscerate 처치를 받은 렛트에서 VAChT가 증가하였다. 또 다른 연구로, 특발성 고혈압을 동반한 렛트에서 choline alphoscerate가 해마 미세해부학과 신경교 반응에 미치는 영향을 조사하였다. 뉴런의 수는 앞서 연구에서와 마찬가지로, 혈관 치매 모델에서 감소되어 있던 것이 choline alphoscerate 처치 후에는 증가하였으나 CDP-choline 처치 후에는 그렇지 못했다. GFAP(Glial fibrillary acidic protein)은 성상교세포(astrocyte)를 포함한 다양한 세포 타입에서 발현되는 intermediate filament protein으로서 중추신경계(CNS) 처리에 중요한 역할을 한다. 이에 따라 CNS 질환이 병발하면, Glial scarring을 비롯하여 GFAP 조절 기능에도 이상이 초래되고 그 결과 GFAP 수치가 증가한다. 즉, 대조군에 비해 혈관성 치매가 있으면 GFAP 수치가 증가한다. 이때, choline alphoscerate와 galantamine이 모두 신경세포 손상 억제 효과가 있었지만, galantamine은 GFAP에 대해 효과가 없었고 이와 달리 choline alphoscerate는 GFAP에 대한 효과가 있었다. AQP-4(aquaporin-4)는 BBB를 대변하는 마커로 대조군에 비해 혈관 치매가 있으면 이 수치가 상승하는데, 마찬가지로 galantamine과 달리 choline alphoscerate는 이 수치를 회복시키는 효과가 있다.
이상의 내용을 종합해보면 choline alphoscerate는 신경세포 소실을 억제하는 효과가 있다. 이러한 효과는 galantamine에서도 관찰되었으나 다른 phosphatidylcholine에서는 관찰되지 않았다. 이 외에도 choline alphoscerate는 성상세포가 증가하는 astrogliosis를 감소시키고 AQP-4 발현을 회복시키는 효과가 있었지만, galantamine과 phosphatidylcholine에서는 그러한 효과가 없었다. 마지막으로 choline alphoscerate과 CDP-choline은 아세틸콜린의 합성과 분비를 모두 증가시키지만 galantamine은 그렇지 못했다.

◽Choline alphoscerate에 관한 임상 연구(ASCOMALVA 연구): 뇌혈관질환을 동반한 알츠하이머병 환자에서 cholinesterase 억제제인 donepezil 10mg/day와 콜린성 전구체 choline alphoscerate 1200 mg/day 혹은 이에 상응하는 위약의 병용에 따른 효과를 평가하기 위해 고안된 연구로, MMSE (Mini Mental State Examination), ADAS-Cog(Alzheimer’s Disease Assessment Scale Cognitive subscale), ADL(Basic Activities of Daily Living), IADL(Instrumental Activities of Daily Living), NPI(Neuropsychiatric inventory)와 같은 다양한 평가지표를 근거로 치료 효과를 비교하였다. 2년 중간분석 결과, 내약성은 두 군이 비슷하였으며, 모든 평가지표에 대해 donepezil 단독요법에 비해 choline alphoscerate과의 병용요법이 알츠하이머병의 증상 및 진행을 억제하는 효과가 더 컸다. 이러한 효과는 3년 중간분석 결과에서도 마찬가지로 지속되는 것으로 나타났다. 흥미롭게도 이러한 효과는 경증 치매 환자에서 가장 크게 나타났기 때문에 치매 초기단계 환자의 치료에 큰 도움이 될 수 있는 약제라 할 수 있다.

<Discussion>
좌장: 김영인 교수(국제성모병원)
패널: 구본대 (국제성모병원), 이수진 (국제성모병원), 정성우 (인천성모병원), 조현지 (인천성모병원), 김영도 (인천성모병원), 나승희 (인천성모병원), 이동근 (세종병원)

▲ 좌장 김영인 교수(국제성모병원)

좌장 (김영인): 작용기전과 연구결과에 대해서는 논란의 여지가 있을 수 있다. 연구에서는 전반적인 내용이 아니라 한 단면만을 보고자 했기 때문에 결론 도출에 대해 이의가 제기될 수 있다. 하지만 이러한 오류를 줄일 수 있는 연구기법들이 계속해서 발전하고 있기 때문에 앞으로 작용기전을 규명하는데 이러한 새로운 기법이 잘 활용되었으면 한다. 일례로 동물연구에서 실험동물이 모두 사망한 경우에는 더 이상의 연구 진행이 불가능하지만, 일부 생존한 개체가 있는 경우 병태생리학적 기전을 밝히는 연구가 가능하다. 하지만 보상기전에 의한 효과인지 유전자 변형 (knock-out)에 의한 것인지 논란의 여지가 있다. 실험방법에서 약간의 변화만 있어도 새로운 사실을 밝혀낼 수 있으므로, 이러한 연구를 할 때 서로 협력해서 좋은 결과를 얻어냈으면 좋겠다.

구본대 (국제성모병원): 실제 임상진료에서도 치매 환자에게 donepezil + choline alfoscerate 병합요법을 많이 처방하는가?

이수진 (국제성모병원): 기본적으로 콜린계열의 약제를 처방한다. 6개월간 추적관찰 하면서 증상호전이 없거나 일상생활에 지장이 있다면 문제가 있다고 보고 choline alfoscerate를 포함한 다른 약제를 추가를 고려한다.

정성우 (인천성모병원): 사용이 편하고, 특히 가성 치매에는 처방할 약이 없는데 가성 치매에도 쉽게 처방할 수 있는 점이 장점이다.

조현지 (인천성모병원): 부작용이 거의 없는 점도 장점이다. 간혹 정신이 너무 맑아져서 잠이 잘 안 온다고 불면증을 호소하기도 하는데, 심각한 부작용은 없기 때문에 안전하게 처방할 수 있어서 좋은 것 같다.

김영도 (인천성모병원): 개인적으로 60세 이하에서 집중력 및 기억력 저하를 호소하는 경우에 choline alfoscerate를 처방하는 편이다. 앞서 말씀해주신 것처럼 큰 부작용이 없어서 처방한다.

나승희 (인천성모병원): 노인 환자에게는 의료진이 치료에 대한 믿음을 주는 것도 중요하다. 위약 효과처럼 별 것 아니지만 실제적인 효과로 나타날 때가 있다.

이동근 (세종병원): 중등증 환자에서 간병인 스트레스와 신경정신 증상이 유의하게 개선되었는데, 이러한 결과는 환자 본인뿐만 아니라 간병인의 간호 부담을 줄여주기 때문에 여러 모로 치매 환자 관리에 도움을 주는 약제라 생각한다.

좌장 (김영인): 다양한 의견을 주셔서 감사드린다. 이만 마치도록 하겠다.

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