COX-1·COX-2 억제 통해 통증·염증 완화
위장관·신장·심혈관 이상반응 주의해야

비스테로이드성 소염진통제(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, 이하 NSAIDs)는 일반적으로 통증과 염증이 있는 급성 또는 만성 질환에 사용된다. NSAIDs는 통증을 줄이고, 증가된 체온을 낮추며, 고용량에서는 염증을 줄여준다. NSAIDs는 프로스타글란딘(prostaglandin)의 생합성에 관여하는 사이클로옥시게나제(cyclooxygenase, 이하 COX)를 차단하여 그 작용을 발현하는 약물이다. 이상반응(side effect)으로는 위장, 심혈관, 신장 등에서 나타난다.

아세트아미노펜(acetaminophen)은 항염증 작용이 거의 없기 때문에 일반적으로 NSAIDs로 간주되지 않는다. 아세트아미노펜은 주로 중추 신경계의 COX-2를 차단함으로써 통증을 줄이는 역할을 하지만 신체의 다른 부위에는 크게 작용하지 않기 때문이다.

1. NSAIDs의 작용기전
NSAIDs의 주요 작용은 COX-1 및 COX-2 억제를 통해 아라키돈산(arachidonic acid)으로부터 프로스타글란딘 합성을 차단하여 통증과 염증을 완화시킨다. NSAIDs의 대표 약물인 아스피린은 COX를 비가역적으로 억제하는 반면 다른 NSAIDs는 아라키돈산과 가역적 경쟁을 통해서 COX의 활성을 억제한다. 또 COX-1, 2의 구조적 차이는 COX-2에만 선택적으로 작용하는 NSAIDs가 개발되었다.

1) 공유결합을 통한 COX의 억제: 아스피린
아스피린(acyetylsalicylic acid)은 COX에 존재하는 serine잔기를 아세틸화(acetylation)하여서 효소의 활성을 억제한다(지난 호 cyclooxygenae와 아스피린 참고).

아스피린은 ‘그림1’과 같이 COX의 구조를 변화(serine의 acetylation)시킴으로써 COX의 활성을 비가역적으로 억제한다. 아스피린에 의한 COX의 구조 변화는 아라키돈산이 대사되는 것을 방해하는 입체 장애를 일으킨다. 아스피린은 COX-1, 2 효소 모두에 동일한 기전으로 작동한다.

저용량의 아스피린은 COX-1을 선택적으로 억제한다. 아스피린이 혈소판(platelet) COX-1 활성에 미치는 효과는 혈소판의 수명 동안 영구적이다. 혈소판은 DNA가 없어서 새로운 효소를 합성할 수 없기 때문이다.

고용량의 아스피린은 두 개의 COX를 모두 억제하여 진통, 해열, 항염증 효과를 나타낸다.

2) 아라키돈산과 가역적 경쟁을 통한 COX의 억제: 아스피린을 제외한 NSAIDs
아스피린을 제외한 NSAIDs는 COX의 활성부위에 가역적 결합(아스피린과 달리 비공유 결합, 그림2 참고)을 해서 아라키돈산이 프로스타글란딘으로의 전환을 억제한다.

모든 NSAIDs는 COX-1과 COX-2를 다양하게 억제하며, 억제의 기전은 세 범주로 분류된다.

- category 1: COX-1과 COX-2에 신속하고 경쟁적 가역 결합(예,ibuprofen, piroxicam, mefenamic acid)
- category 2: COX-1과 COX-2에 신속하고 낮은 친화성 가역 결합을 한 후에, 시간 의존적으로 높은 친화성 느린 가역 결합(예, diclofenac, flurbiprofen, indomethacin)
- category 3: COX-1과 COX-2에 빠른 가역 결합 후에 공유결합에 의한 효소의 변화(예, 아스피린)

이부프로펜(ibuprofen)과 같은 약물은 경쟁적으로 아라키돈산 결합을 억제하고 COX 활성 부위로부터 빠르게 해리된다. 이와 대조적으로 플루비프로펜(flurbiprofen)은 처음에는 아라키돈산과 경쟁하기 어렵지만 시간에 따라 COX에 단단히 결합한다. 이부프로펜과 플루비프로펜 모두 활성 사이트에 유사한 형태를 취하며 category 1과2 NSAIDs 사이의 약동학적 차이는 Arg120, Tyr355 및 Glu524에 의해 생성된 COX 채널을 통해 접근하는 속도와 효율이라는 것이 제안되었다.

3) COX-2 선택적 저해제
COX-1은 대부분의 조직에 발현되며 정상적인 세포 작용을 유지하는데 관여함으로써 위장 점막의 보호, 혈관의 항상성, 혈소판의 응집, 신장 기능 유지와 같은 항상성 유지 기능을 담당한다. 반면 COX-2는 평상시에는 거의 검출되지 않다가 유해한 자극에 대한 염증반응으로 국소적으로 빠르게 유도된다. COX-2 선택적 저해제(이하 coxib)는 비선택적 NSAIDs에 의해서 나타나는 위장 출혈의 유해반응을 피하기 위해서 고안되었다.

coxib의 작용은 COX-1과 COX-2효소의 구조적 차이로 인해서 가능하다(지난 호 cyclooxygenae와 아스피린과 그림3 참고).

coxib가 가지고 있는 sulfonamide 그룹이 COX-2 효소의 아르기닌(Arg513)에 결합하면서 아라키돈산과 경쟁하여 프로스타글란딘을 억제하는 작용을 한다. 반면 COX-1 효소에는 coxib가 구조적으로 결합을 할 수 없다. 따라서 coxib는 COX-1 효소의 활성은 유지(위장관 보호)가 되고, COX-2 효소만 선택적으로 억제하여서 위장장해 없이 통증을 억제한다.

2. NSAIDs의 이상반응

NSAIDs는 COX 효소를 억제함으로써 작용을 한다. 이것은 프로스타글란딘 생합성을 감소시킴으로써 유익한 효과 및 원치 않는 효과를 모두 나타나게 한다. ‘표1’에 적혀있는 경고 문구는 NSAIDs 및 celecoxib 모두에 표기 되어있다.
NSAIDs의 이상반응은 크게 위장관, 신장 및 심혈관 3가지로 나누어 생각할 수 있다.

1) 위장관 이상반응
COX-1 효소에 의해서 생성되는 PGE2와 PGI2는 위장에서 정상 혈류 조절뿐만 아니라 중탄산염과 점액 생성을 조절하는데 중요한 역할을 한다. 이것은 위산에 의한 위벽을 감싸서 세포를 보호하는데 중요한 역할을 한다. 따라서, 아스피린 및 비선택적 NSAIDs는 COX-1을 차단하여 소화성 궤양의 발생이 증가할 것으로 예상된다. 소화성 궤양의 정도는 다양하며, 급성 출혈은 비교적 흔하다.

2) 신장에서의 이상반응
신장에서 프로스타글란딘은 주로 혈관확장제로 기능한다. 건강한 개인의 경우 신장 관류(renal perfusion)는 비교적 제한적이다. 하지만 나이가 많거나, 심부전, 신부전이 있으면 신장 혈관 수축이 일어나고, 프로스타글란딘 합성이 증가한다. 신장 기능이 손상된 이러한 조건(고령, 심부전, 신부전)에서 프로스타글란딘 생성은 신장 혈류를 보존하고, 신사구체 동맥의 저항을 감소시킴으로써 사구체 여과율(glomerular filtration rate, GFR)을 보존한다. 이 상황에서 NSAIDs를 일시적으로 사용하더라도 사구체를 통한 혈류를 감소시키고 급성 신장 손상의 위험을 증가시킬 수 있다.

사구체 여과율은 사구체내 압력 구배가 정상 수준을 유지될 때 최적의 상태가 된다. 저혈압, 체액 감소(출혈, 과도한 이뇨), 심박출력 감소나 폐색(신장 동맥 협착)은 사구체 압력이 감소하고 신기능에 손상을 가져온다. 정상적인 신장 기능이 손상되면 프로스타글란딘 합성이 증가되어 사구체에 들어가는 혈관을 확장하여 신장관류를 유지하는데 중요한 역할을 한다. 또, ACE 억제제(angiotensin converting enzyme inhibitor)는 안지오텐신 Ⅱ(angiotensin Ⅱ)의 효과를 감소시켜 사구체에서 혈액이 빨리 빠져나가게 되고, 결과적으로 신장 관류가 감소하면서 신부전에 영향을 미칠 수 있다.

3) 심혈관 이상반응
NSAIDs의 심혈관 위험의 증가는 여러 가지 기전과 관련이 있는 것으로 보인다.

- NSAIDs 유발 고혈압
모든 NSAIDs는 정상 혈압 및 고혈압 환자에서 수축기/이완기 혈압을 평균3/2mmHg 증가시킬 수 있다. 고혈압 효과는 용량의존적이며 신장에서 COX-2 억제로 인한 Na배설 감소 및 혈액의 부피 증가로 인한 것이다.

- 신장 질환의 위험 증가
신장 질환이 있는 환자의 경우 신장 기능은 프로스타글란딘 생성에 따라 달라진다. 이 환자들에게 NSAIDs를 사용하면 신장 기능의 급성 악화 위험이 증가하며 사구체 여과율 감소, Na 축적, 부종, 고칼륨혈증 및 고혈압이 발생할 수 있다.

- 혈압강하제의 효과 감소
NSAIDs는 칼슘채널차단제를 제외한 모든 혈압강하제의 효과를 감소시키는 것으로 관찰되었다. 단, 저용량의 아스피린(75mg)은 혈압을 상승시키지 않으며, 혈압강하제의 효과를 방해하지 않는다.

- NSAIDs는 아스피린의 항혈소판 효과에 영향
NSAIDs의 투여는 COX-1에도 효과를 보이며 아스피린과 경쟁관계를 가지고 있다.

‘그림6’에서 보는 것처럼 아스피린 섭취 2시간 전에 이부프로펜의 섭취는 트롬복산 A2(tromboxane A2)의 생성을 억제하는 아스피린의 기능을 방해(입체적 방해)하지만 아스피린 2시간 후에 이부프로펜을 복용하면 아스피린의 항혈소판 효과가 유지된다.

2004년 9월 30일 바이옥스ⓡ(rofecoxib)는 APPROVe(adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) 시험에서 나온 보고서를 토대로 전 세계 시장에서 철수되었다. 바이옥스와 위약과의 비교했을 때 심근경색, 뇌졸중 등 심혈관계 질환 발병 위험성은 18개월의 치료기간 이후부터 나타나기 시작했다. 아직 정확한 이유는 알려지지 않았지만 COX-1과 COX-2에 의해 생성되는 트롬복산과 프로스타글란딘의 불균형 가설 등이 있다.

트롬복산(TXA2)은 혈소판의 COX-1에 의해서 생성이 되고, 프로스타글란딘(PGI2)은 혈관 내피세포의 COX-2에 의해서 생성이 된다. PGI2는 혈관 확장 및 혈소판 활성화를 억제하고, TXA2는 혈관 수축 및 혈소판 응집을 증가시킨다. PGI2와 TXA2의 균형 잡힌 효과 일 때, 정상적인 혈관 항상성이 유지된다.
COX-2 선택적 저해제로 인해서 TXA2 형성(반대로 PGI2는 감소)으로 균형이 기울면서 혈관 수축과 혈소판 응집이 일어나기 쉽고, 심근 경색 및 뇌졸중과 같은 심혈관 질환 위험이 증가한다.

현재 우리나라에서 시판되고 있는 COX-2 선택적 저해제는 celecoxib(쎄레브렉스^ⓡ), etoricoxib(알콕시아^ⓡ), polmacoxib(아셀렉스^ⓡ)가 있다.