▲ 신창우 약사(충북 단양군 시장약국)

최초의 프로스타글란딘 생합성 억제제 '아스피린'
세린의 아세틸화 지속적으로 막아 COX 활동 억제

pain의 어원은 신의 형벌이라고 여겨져 “penalty(형벌)” 또는 “punishment(처벌)”을 뜻하는 peone(라틴어)과 poine(그리스어)에서 유래되었다. 사람들은 통증이 나타나면 통증에서 벗어나기 위해 많은 노력을 하였고, 진통제의 등장은 통증(또는 고통)을 제거하기 위한 노력의 결과이다. 

아스피린(바이엘)은 버드나무 껍질에 함유된 살리실산(salicylic acid)이라는 물질의 히드록시(hyroxy)기를 아세틸(acetyl)기로 치환하여 만든 acetylsalicylic acid로 최초의 합성의약품이다. 살리실산은 해열 및 진통의 효과가 있으나 위벽을 자극하며 설사를 일으키는 부작용도 강하였다. 살리실산의 부작용을 크게 줄여준 것이 아스피린이다.

1. cyclooxygenase 
사이클로옥시게나제(cyclooxygenae, 이하 COX)는 프로스타글란딘, 트롬복산을 포함한 프로스타노이드(prostanoids)를 형성하는 효소이다. COX는 COX-1과 COX-2 두 개의 동종효소로 나뉜다. COX-1의 분자량은 70kDa이고 COX-2의 분자량은 72kDa로 비슷한 분자량이며, 65%의 아미노산 서열 동일성을 가지고 있고, 거의 동일한 촉매사이트를 가지고 있다.

▲ [그림1] 사이클로옥시게나제 구조

COX는 프로스타글란딘 합성을 위해 2개로 분리된 활성부위를 가지고 있다. 한쪽은 cyclooxygenase 활성부위를 가지고 있으며, 다른 쪽은 cyclooxygenase반응에 필요한 Heme 그룹의 활성화에 관여하는 peroxidase 활성부위를 가지고 있다. COX는 동일한 이량체(dimer)로 구성된 복합체(cyclooxygenase 부위 2개, peroxidase 부위 2개)이다.  

1) COX-1, 2의 비교
COX-1, 2는 별개의 유전자에 의해서 발현이 되며, COX-1은 대부분의 조직에 존재하고, COX-2는 주로 염증을 담당하는 면역 세포에 존재한다. 

COX-1은 기저상태에서 항상성 조절을 위한 프로스타글란딘 전구체를 제공하는데 중요한 역할을 한다. COX-1의 중요한 부위는 혈소판(platelet)이며 트롬복산(thromboxane) 합성에 필요한 전구체를 제공한다. 혈소판은 핵이 없어서, 활성화 조건에 반응하여 효소를 생산할 수 없기 때문에 의미가 있다. COX-1은 혈관 및 신장에 작용하여 신장 혈류 및 사구체 여과율(GFR, glomerular filtration rate)을 유지한다. 또, COX-1은 위점막을 보호하는 기능을 한다.

COX-2의 유전자발현은 물리적, 화학적 자극 및 저산소증, 허혈, 산화스트레스(oxidative stress)에 의한 염증성 사이토카인(cytokine) 및 성장인자(growth factor)에 의해 유도되고, glucocorticoid에 의해 억제된다. (COX-1은 glucocorticoid에 의해 억제가 되지 않는다) COX-2에 의해서 프로스타글란딘이 과량의 생산이 되고, 염증 및 발열을 일으킨다.

COX-1과 COX-2의 구조적 차이(그림2 참고)가 COX-2 선택적 저해제(예, celecoxib)를 허용한다. COX-1은 523위치에 이소류신(isoleucine, 523Ile)이 있고, COX-2는 523위치에 발린(valine, 523Val)이 위치한다. 이소류신에서 발린으로의 치환은 COX-1에 비해 COX-2에서 소수성 사이드 포켓(hydrophobic side-pocket)을 더 넓게 개방(Tyr355와 Arg120 사이)한다. COX-2의 발린잔기(523Val)는 COX-2 선택적 저해제가 소수성 사이드 포켓으로의 접근을 허용한다.

▲ [그림2] COX-1, COX-2의 사이드 포켓Tyr: tyrosine, Arg: arginine, Ser: serine

2) 아라키돈산(arachidonic acid)의 대사
COX는 heme을 포함한 단백질로서 기질(substrate)에 산소(O2)를 포함시키는 dioxygenase로 소포체막에 결합하고 있다(dioxygenase: 산소를 사용하는 산화환원효소이다. dioxygenase는 산소를 다양한 방법으로 사용하며, 기질과 반응에 따라 다른 반응을 한다). 아라키돈산은 COX에 의해 2개의 반응, cyclooxygenation과 peroxidation을 거쳐서 PGH2로 전환이 된다.

▲ [그림3] COX와 아라키돈산의 대사Fe3+(PPIX) ; iron(III) protoporphyrin IX

‘그림3’에 보는 것처럼 아라키돈산은 2개의 산소가 포함이 되어 PGG2가 형성이 되고 PGG2는 환원이 되어 PGH2가 형성이 된다. PGH2는 각각의 세포에서 다양한 프로스타글란딘으로 대사되어 인체에 생리작용이 나타난다.

▲ [그림4] 아라키돈산과 프로스타글란딘

아라키돈산에 이온화 되지 않은 산소(O2)의 포함은 다음과 같은 반응단계를 거친다.

① 티로신 라디칼(tyrosine radical)의 형성
라디칼의 형성은 COX에 존재하는 heme이 과산화물(perxoide)에 산화가 되고 산화된 heme은 근처에 존재하는 tyrosine(385tyr, 그림2 참고)으로부터 전자(electron)를 받아 들여 환원이 된다. 그리고 티로신은 티로신 라디칼(tyrosine radical)이 된다. 

② 아라키돈산 라디칼 형성
티로신 라디칼은 아라키돈산과 반응하여 탄소13위치(C13)에 있는 수소를 추출하고, 아라키돈산 라디칼을 형성한다. 아라키돈산 라디칼은 연속으로 산소 2개를 받아들인다. 아라키돈산에 남아 있는 마지막 라디칼은 티로신잔기와 반응을 하여서 또다시 티로신 라디칼을 형성하면서 과산화물인 PGG2를 형성한다.

▲ [그림5] 아라키돈산의 대사와 PGG2, PGH2 생성

③ PGG2의 환원과 PGH2형성
과산화물인 PGG2는 COX에 존재하는 peroxidase active site에 반응하여 산소를 heme(heme은 산화가 되고)에 전달하고 안정적 물질인 PGH2를 형성하여 프로스타글란딘의 전구체를 형성한다.

2. COX와 아스피린
아스피린은 프로스타글란딘의 생합성을 억제하는 최초의 합성의약품이다. 아스피린은 비스테로이드 항염증제(NSAIDs. nonsteroidal anti-inflammatory drugs)로서 해열, 진통 및 항응고 작용과 혈전 예방에 사용된다. 아스피린의 작용은 COX의 활성을 억제함으로서 나타난다.

▲ [그림6] COX 효소와 아스피린

COX에 존재하는 Arg120은 아스피린을 Ser530에 인접시키는 역할을 한다. 아스피린은 COX의 530ser에 있는 hydroxyl(-OH)기를 아세틸(acetyl)화 해서 아세틸세린(acetylserine)으로 전환한다. 아세틸세린은 인접해 있는 티로신(385tyr)과 수소결합을 하게 되고, 티로신은 화학적으로 안정화를 찾아서 티로신라디칼(tyrosine radical)로 전환이 되지 않는다. 티로신라디칼의 부재로 COX는 아라키돈산을 산화시킬 수 없게 되고 효소로서의 활성을 잃게 된다. 

또 아스피린에 의한 세린의 아세틸화는 비가역반응으로 아세틸화세린은 다시 세린으로 변화가 일어나지 않는다. 아스피린 복용으로 상당히 긴 시간동안 혈액응고 억제반응이 일어나는 이유이다(인체는 항상 새로운 COX를 생성하여서, 완벽한 혈액응고 반응을 가질 수는 없다). 그리고 다른 NSAIDs계는 아스피린과 다른 반응을 가지고 있어서 지속적인 항응고 작용을 가지지 못한다.
 
참고문헌
The Internet Journal of Pharmacology, Cyclooxygenase isoforms in health and disease, A Saqib, C Karigar
Jouranl of Lipid reserch, Cyclooxygenases: structural and functional insights, Carol A. Rouzer and Lawrence J. Marnett
medscape.com, Defining the COX Inhibitor Selectivity of NSAIDs: Implications for Understanding Toxicity, Kathleen M Knights; Arduino A Mangoni; John O Miners

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