인지질을 지방산과 다른 친유성 물질로 가수분해
phosphoinositides, 지질신호, 세포신호에 중요 역할
* phospholipase A(PLA)
phospholipase A1(PLA1)은 SN-1의 acyl사슬을 절단한다.
phospholipase A2(PLA2)는 SN-2의 aycl사슬을 절단한다.
* phospholipase B(PLB, 또는 lysophospholipase)는 SN-1, SN-2의 acyl사슬을 절단한다.
* phospholipase C(PLC)는 인산염 전에 절단되어 diacylglycerol과 인을 포함한 머리그룹으로 방출한다. phospholipase C는 2nd 전령 역할을 하는 inositol triphosphate를 방출한다.
* phospholipase D(PLD)는 인산염 후를 절단하여 phosphatidic acid와 알코올을 방출한다.
phospholipase C와 D는 phosphodiesterase로 간주된다. phspholipase A2는 벌독과 살무사에 존재하는 효소이다.
모든 유기체의 세포는 양극성 지질과 단백질을 함유하는 세포막을 가지고 있다. 인지질(phospholipid)은 세포막의 구조적, 기능적으로 작용뿐만 아니라 다양한 지질 매개체의 전구체로써 중요하다. 인지질은 효소 phospholipase에 의해 대사를 받게 되면, lysophospholipid, fatty acid, diacylglycerol, inositol triphosphate 등으로 전환이 되며 인체에 많은 생리활성에 영향(lipid signaling)을 미친다.
1. lysophospholipid와 fatty acid
인지질(glycerophospholipid만 살펴보겠습니다)의 구조는 글리세롤-3-인산(glycerol-3-phosphate) 뼈대(back bone)에 2개의 지방산과 친수성인 머리 부분을 가지고 있다. 인지질의 특징은 머리 부분에 결합한 것과 함께 다가불포화지방산(polyunsaturated fatty acids, PUFA)이 sn-1위치가 아닌 sn-2에 결합하고, 다가불포화지방산으로 인해 인지질은 비대칭성을 가지고 있고 막의 유동성 및 곡률(curvature, 인체의 막은 보통 원형을 이루고 있다)에 중요한 역할을 한다.
인지질에서 지방산의 비대칭 분포와 sn-2 위치 지방산의 빠른 전환을 1958년 Lands에 의해 다음과 같이 제안된다(Lands WE (1958) Metabolism of glycerolipides: A comparison of lecithin and triglyceride synthesis. J Biol Chem 231:883-888).
Land’s cycle은 인지질이 phospholipase A2에 의해서 lysophopholipid와 지방산(fatty acid)으로 분해가 되고, lysophospholipid acytransferase에 의해서 lysophospholipid와 acyl-CoA가 결합을 하여 다시 인지질로 재구성(remodeling)된다.
lysophospholipid에 결합한 지방산(sn-1에 위치)은 인체의 생합성에 의해서 만들어진 것으로 포화지방산이 대부분이고, 단일 불포화지방산이 있을 수 있다(포화지방산 및 단일불포화지방산은 인체에서 합성이 된다). 음식으로 섭취한 다가불포화지방산(흔히 필수지방산)은 coenzyme A와 결합(acyl-CoA)하고, acyl-coA는 lysophospholipid의 sn-2위치에 전달되어 인지질로 재구성된다. 이것이 sn-2위치에 다양한 지방산이 결합하는 이유이다.
1) lysophospholipid
인지질에서 sn-2에 위치한 지방산이 제거가 된 lysophospholipid는 대사의 과정에 따라 다른 생리활성을 가지는 물질로 전환이 된다.
① lysophosphatidic acid(LPA)
lysophosphatidic acid(이하 LPA)은 lysophosphatidylcholine에서 autotaxin(lysophospholipase D)에 의해서 콜린이 제거되어 형성된다.
LPA는 lysophosphatidic acid receptors(LPARs)에 결합을 하여서 수용체의 활성화로 작용이 나타나고, 수용체의 종류에 따라 다른 효능을 가지고 있다. LPARs는 G-단백결합 수용체(G-protein-coupled receptors)로 분류되며, LPAR1~6까지 현재 6가지가 알려져 있다.
LPA 수용체의 신호전달은 4개의 G-단백질(G-protein) 중 적어도 2개 이상의 G-단백질에 신호를 보내서, 세포골격(cytoskeleton)변화, 세포 운동성, 세포 증식, 사멸(apoptosis)에 대한 저항과 같은 중요한 세포 반응을 조절한다.
② platelet-activating factor(PAF, 혈소판 활성화 인자)
platelet-activating factor(이하 PAF)는 혈소판 응집 및 탈과립(degranulation), 염증 및 아나필락시스를 포함한 백혈구 기능의 강력한 지질 매개체이다. 혈관투과성 변화, 산화파열(oxidative burst, 활성산소를 이용한 식균작용), 백혈구의 화학주성(chemotaxis) 및 식세포에서 아라키돈산(arachidonic acid)의 대사에도 관여한다. 또한 기관지 수축에 중요한 매개체이다. PAF는 다양한 세포에 의해 생성되지만 특히 숙주 방어세포인 혈소판, 내피세포(endothelial cell), 호중구, 단핵구 및 대식세포에서 주로 생성된다.
PAF는 세포에서 계속해서 생산이 되지만 매우 적은 양이며, PAF acetylhydrolase에 의해 생산이 조절된다. PAF는 특정한 자극에 반응하는 염증세포에 의해서 대량 생산된다.
③ endocannabinoids
Δ9-tetrahydrocannabinol(THC, 마리화나의 주요성분)의 작용은 2개의 cannabinoid receptor(G-단백질결합 수용체의 일종, type1(CB1R)과 type2(CB2R)가 있다)에 결합하며, 식욕, 통증, 기분 및 기억 등의 정신적인 효과가 나타난다. CBRs에 작용하는 내인성 물질을 endocannabinoids(이하 eCBs)라고 부르고, eCBs의 합성과 분해에 관여하는 효소와 새로운 내인성 신호 시스템의 발견으로 이어졌다. 현재 이것을 “endocannabinoid system”이라고 한다. eCBs는 불포화지방산으로부터 얻어지며, 중요한 내인성 물질로는 N-arachidonoylethanolamine (anandamide, AEA)과 2-arachidonoylglycerol(2-AG)이 있다.
2) 지방산(fatty acid)
아이코사노이드(eicosanoids)는 면역 반응(염증, 알레르기, 발열)의 증가 또는 억제, 임신과 출산의 조절, 통증에 대한 인식, 조직에 대한 혈액의 국소적 흐름을 조절(혈압에 영향) 등에 관여한다. 아이코사노이드의 신호는 autocrine(기원세포에 영향)과 paracrine(인접세포에 영향)으로 작용하고 또 endocrine(먼세포에 영향)으로도 작용한다.
아이코사노이드는 다가불포화지방산(arachidonic acid 및 다른 polyunsaturated fatty acid)의 특별한 형태로서 효소(cycloocygenae, lipoocygenase)의 작용에 따라 프로스타글란틴(prostaglandin,PG), 트롬복산(thromboxane, TX), 류코트리엔(leukotriene, LT) 등으로 전환이 된다.
프로스타글란딘, 트롬복산, 류코트리엔 등의 전구체는 오메가3와 오메가6이고, 전구체가 어떤 것인가에 따라 각기 다른 형태(그림8 참고)의 아이코사노이드가 된다. 또 인간을 포함한 포유동물은 오메가6를 오메가3로 전환할 수 없고, 따라서 식이로 섭취한 오메가3와 오메가6에 따라 다른 형태의 아이코사노이드가 생성된다.
2. diacylglycerol과 inositol triphosphate
phosphatidyl inositol이 인산화 된 형태를 phosphoinositides라 하고, phosphoinositides는 지질신호, 세포신호와 막수송에 중요한 역할을 한다. 이노시톨 고리의 3, 4, 5 위치의 수산기(-OH, hydroxyl group)가 여러 가지 kinase에 의해 인산화 될 수 있다. 2, 6 위치의 수산기는 구조적 장애로 인해 인산화 되지 못한다.
phosphoinositides으로 많이 알려진 것이 Phosphatidylinositol 4, 5-bisphosphate(또는 PtdIns(4,5)P2, 단순하게는 PIP2)는 원형질막(plasma membrane)에 풍부하게 존재하고, PIP2는 phospholipase C에 의해 분해가 되며 이차 전령(2nd messenger)에 중요한 diacylglycerol(DAG)과 inositol-1,4,5-triphosphate (IP3)를 분비한다.
G-단백질결합 수용체의 이차 전령에는 cAMP, cGMP, calcium ion 그리고 IP3와 DAG가 있다. ‘그림 10’은 G-단백질결합 수용체가 phospholiase C를 활성화시켜 PIP2를 IP3와 DAG로 분해시킨다. DAG는 세포막에 남아서(DAG는 소수성이므로) protein kinase C(PKC)를 활성화시킨다. IP3는 세포질로 이동해서 소포체의 칼슘채널을 열어 세포질 칼슘의 농도를 높여서 작용이 나타난다.
참고문헌
Discovery of a lysophospholipid acyltransferase family essential for membrane asymmetry and diversity / Daisuke Hishikawa, Hideo Shindou, Saori Kobayashi, Hiroki Nakanishi, Ryo Taguchi, and Takao Shimizu
G-Protein-Coupled Lysophosphatidic Acid Receptors and Their Regulation of AKT Signaling / Anjum Riaz, Ying Huang, and Staffan Johansson
medscape.com: endocannabinoid system
위키피디아 검색: eicosanoids, Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate, phospholipase