국소적 작용·강력 혈관 확장제, 혈소판 응집 억제
분자 구조 및 이중결합 수에 기초, 3가지로 분류

프로스타글란딘(prostaglandin)은 다양한 호르몬 유사 효과를 가지고 있는 활성 지질 화합물이다. 프로스타글란딘은 인간을 비롯해 다른 동물의 거의 모든 조직에서 발견되고, 필수지방산(essential fatty acid)이 효소에 의해 프로스타글란딘으로 유도된다. 모든 프로스타글란딘은 5탄소 고리를 포함하여 20개의 탄소원자를 가지고 있다.

구조에 따라 프로스타글란딘은 여러 가지로 분류가 되며 구조적 차이는 서로 다른 생물학적 활성을 설명한다. 프로스타글란딘은 경우에 따라 다른 조직에서 서로 다른 효과를 보일 수 있고, 이것은 프로스타글란딘이 결합하는 수용체(receptor)에 따라서 변하게 된다.

프로스타글란딘은 국소적으로 작용하는 강력한 혈관 확장제이며, 혈소판 응집을 억제한다. 혈관확장을 통해서 염증에도 관여한다. 또한 혈관벽에서 합성되어 평활근 조직의 수축을 조절하고, 불필요한 응고 형성을 방지하는 생리적 기능을 한다.

필수지방산으로부터 효소에 의해서 유도된 프로스타글란딘(prostaglandin), 트롬복산(thromboxanes), 류코트리엔(leukotrienes)은 에이코사노이드(eicosanoids)로 분류되며, 구조적으로는 하이드록시기(hydroxy group, -OH)와 20개의 탄소를 가지고 있는 불포화 지방산인 프로스타노이드(prostanoid)의 하위그룹이다.
프로스타글란딘은 두 개의 측쇄를 갖는 시클로펜타논(cyclopentanone) 핵으로 구성된다. 현재 프로스타글란딘은 3가지 부류로 인지되며, 분자의 구조 및 이중결합의 수에 기초하여 분류된다.

1. 프로스타글란딘 종류
프로스타글란딘은 prostacyclin I2(PGI2), prostaglandin E2(PGE2) 그리고 prostaglandin F2α(PGF2α)로 나누어 비교할 수 있다.

1) prostacyclin I2(PGI2 또는 prostacyclin)
PGI2는 동맥과 정맥의 내피세포에서 prostaglandin H2(PGH2)가 효소 prostacyclin synthase의 작용에 의해서 생성된다. PGI2는 주로 지혈과 관련된 혈소판응괴(platelet plug, 혈전형성의 일부)를 예방하는 역할을 한다. PGI2는 혈소판 활성을 억제하고, 효과적인 혈관확장작용을 가지고 있다. 또 다른 eicosanoid인 thromboxane A2(TXA2)는 PGI2와 반대되는 상호작용을 가지고 있는 생리적 길항제이다. 

PGI2는 내피세포에서 방출되며 인접한 혈소판 및 내피세포의 G protein-coupled receptor(prostaglandin I2 receptor, IP)에 작용하여 기능이 나타난다. PGI2가 혈소판에 작용하면 cAMP를 증가시켜서 혈소판의 과도한 활성화를 억제하고, thromboxane A2의 혈소판 작용에 기인한 세포질 내 칼슘의 증가를 억제한다. 동일한 방법으로 PGI2는 내피세포의 세포질에서 cAMP를 증가시키고, cAMP는 myosin light chain kinase를 억제하여 평활근 이완 및 혈관 확장 작용이 나타난다.

2) prostaglandin E2(PGE2)
PGE2의 다양한 수용체(EP1 ~ EP4)는 PGE2의 다양한 기능을 반영한다. 현재 PGE2의 기능적 모순, 면역 반응의 상이한 단계 및 면역의 상이한 효과는 PGE2 및 그 수용체의 역할에 의해서 나타난다.

PGE2은 일반적으로 염증의 초기 단계에서 국소적인 혈관 확장 및 호중구, 대식세포, 비만세포의 활성화를 촉진하는 염증의 활성을 일으키는 매개체로 인지되지만, 억제성 IL-10의 유도를 촉진하고 여러 염증성 사이토카인(inflammatory cytokine)을 억제함으로써 비특이적 염증을 제한 할 수 있다. 또한 만성 염증 및 암과 관련된 면역 억제를 촉진한다.

밑에 기술된 EP수용체에 대한 내용은 대부분 EP수용체가 결핍되도록 조작된 동물 실험에 의한 내용이다. 유전자 조작된 동물 연구에 의하면 수용체가 여러 가지 기능을 수행하는 것으로 나타났다. 하지만 EP 수용체는 종에 따라 다양할 수 있기에 인간에게 적용하기에는 더 많은 연구가 필요하다.

① EP1(Prostaglandin E2 receptor 1)
인간에서 EP1의 발현은 비만세포, 폐정맥, keratinocye, 자궁근(子宮筋) 및 대장 평활근에서 발견된다. EP1 결핍으로 유전자 조작된 동물 연구에 의하면 수용체가 여러 가지 기능을 수행하는 것으로 나타났다.

- 중추 신경계에 위치한 EP1은 통각 과민을 매개하지만 마우스의 후근 신경절 신경에 위치한 EP1은 통증인지를 억제한다. 따라서 PGE2는 중추 신경계에 투여 될 때 통증 인식을 증가시키지만, 전신 투여시 통증 인지를 억제한다.

- 당뇨병 마우스와 자연적 고혈압 마우스에서 고혈압을 촉진한다.

- 마우스 실험에서 PGE2는 도파민 수용체 D1, D2 신호전달의 활성화를 억제함으로써 스트레스에 의해 유발된 충동적 행동과 사회적 기능 장애를 억제한다.

- PGE2는 설치류의 정단막(apical membrane) 또는 장점막의 세포에서 sodium-glucose 수송 단백질의 발현을 감소시킬 수 있다.

② EP2(Prostaglandin E2 receptor 2)
EP2가 활성화 되면 특정 종류의 평활근을 이완시키는 능력에 기초하여 prostanoid receptor에서 이완제 유형으로 분류된다.

- PGE2가 눈에 EP2에 국소적으로 작용되었을 때 눈의 방수 유출 증가를 자극하여 안압을 감소시킨다.

- 기능적으로 Pgter2 gene가 결핍된 암컷 마우스는 배란이 완만하게 감소되고, 수정능력에 심각하게 손상시킨다. 연구에 따르면 수정의 장애는 EP2 기능의 상실을 반영한다.

- EP2의 활성화는 B 세포 면역 글로불린 종류 전환, T 림프구 CD4-CD8- 세포의 CD4 + CD8 + 세포로의 성숙 및 항원 제시 세포, 특히 수지상 세포의 기능 조절에 기여한다. 또, EP2의 활성화는 전염증세포에 대한 항염증 작용을 가진다. EP2활성화는 페포 대식세포에 의한 병원체의 식균 작용 및 사멸을 역전한다.

EP2의 활성화는 히스타민에 의해 수축된 기도를 팽창시킨다. Ig-E에 활성화된 비만세포에서 히스타민 및 류코트리엔의 방출을 억제한다.

- EP2가 결핍된 마우스는 높은 소금 섭취로 인해서 고혈압이 나타난다. 이러한 효과는 EP2의 혈관확장 효과 및 소금의 비뇨기 배설을 증가시키는 능력의 억제로 인해서 나타난다.

- EP2 결핍 마우스는 야생 쥐에 비해 뼈가 약해졌다. 동물에게 국소적으로 또는 전신적으로 EP2-선택적 작용제가 투여 될 때 뼈 결함의 치유를 촉진시킨다.

- EP2 결핍 마우스는 산화스트레스(oxidative stress)와 베타아밀로이드(β-amyloid)형성이 감소된다. EP2의 활성화는 알츠하이머 병, 근위축성측색경화증, 다발성 경화증과 뇌졸중에서 신경보호 효과를 갖는다. 말초 및 중추 신경계의 신경 또는 신경교 세포에 위치한 EP2는 마우스 실험에서 염증, 근육 스트레칭, 온도와 물리적 자극에 의한 통증인식을 촉진하는 역할을 한다.

- EP2 유전자를 제거한 마우스는 발암 물질에 노출된 후 폐암, 유방암, 피부암 및 대장암이 적었다. 이 효과는 일반적으로  EP2 매개된 혈관 내피성장인자 생산 및 종양 혈관 형성의 손실에 기인한다.

③ EP3(Prostaglandin E2 receptor 3)
- 십이지장의 Brunner’s glands에서 분비되는 HCO3-(중탄산이온)은 위산에 의한 음식물을 중화시켜서 소화성 궤양을 막는 역할을 한다. 마우스에서 EP3 및 EP4 수용체의 활성화는 이러한 분비를 자극하고 인간에서는 EP3가 아닌 EP4의 활성화가 중탄산이온 분비의 원인으로 보인다.

- EP3의 활성화는 시상하부의 열 생성 효과기(effector)에 미치는 억제 작용을 억제하여 발열을 일으킨다. 내독소 및 IL-1β는 산화질소(nitric oxide) 생산을 자극하고 차례로 PGE2의 생산을 일으킨다. PGE2는 EP3 의존성 열을 생성한다.

- EP3는 마우스에서 알레르기 반응을 감소시키는 중요한 역할을 한다.

- 마우스 및 인간 조직에 대상으로 한 연구에서 PGE2가 EP3를 통해 기침 반응을 일으키는 것으로 나타났다. EP3의 유전적 다양성은 사람의 ACE 억제제(angiotensin converting enzyme inhibitor)에 의한 기침과 관련이 있다.

- EP3의 활성화는 마우스 장간막 동맥, 인간 폐동맥 및 마우스의 신장 및 뇌혈관계를 포함하는 혈관을 수축시킨다. 또, 인간의 특정 고혈압 반응에 부분적으로 EP3가 매개된다.

- 인간 비만세포가 특정 항원이나 IgE 결합 없이 EP3 의존성 반응에 의해 히스타민을 방출하도록 자극한다.

- 혈소판에 있는 EP3 수용체의 활성화는 혈소판의 응집, 탈과립(degranulation) 및 혈액 응고 촉진 반응을 향상시킨다.

- 통증은 복잡한 반응의 결과이지만 EP3 수용체가 특정 유형의 통증 인지에 기여한다.

④ EP4(Prostaglandin E2 receptor 4)
- EP4의 활성화는 IL-12p70과 IL-20의 생성을 억제하고, IL-17의 발달과 Th17 cell(점막 장벽을 유지하는 T helper cell의 한 분류)의 생성을 촉진한다. 이것을 통해 병원체에 의한 점막 표면을 깨끗하게 하고 자가 면역과 염증성 질환에 기여한다.

- EP4 수용체는 소장과 결장에서 높게 발현된다. EP4는 대장에서 항염증 및 보호 기능을 담당하는 것으로 보인다. EP4의 활성화는 십이지장 상피 세포를 자극하여 HCO3-(중탄산이온)을 분비시킨다.

- EP4 선택적 효능제(agonist)를 마우스에 주입하면 골밀도를 증가할 뿐 아니라 파골세포(osteoclast)와 골아세포(osteoblast)의 수를 증가시켰다. EP4 수용체가 마우스에서 뼈의 재형성을 매개하는 것으로 나타났다.

- EP4 수용체 고갈 마우스는 느린 체중 증가와 중성지방 제거의 문제가 나타났다.

3) prostaglandin F2α(PGF2α)
PGF2α는 포유류에서 황체기(luteal phase)에 착상이 없는 경우 옥시토신(oxytocin)의 자극을 받아 자궁에서 생성된다. PGF2α는 황체(corus luteum)에 작용하여 luteolysis(황체의 퇴화)를 일으켜 corpus albicans를 형성하고 progesterone의 생산이 멈춘다. PGF2α는의 작용은 황체막의 수용체 수에 의존한다. PGF2α는 prostaglandin PGF2α receptor(FP)에 결합하여 작용이 나타난다.

- 동물실험과 인간 연구는 눈의 섬모 근육과 섬유주 그물세포(trabecular meshwork cell)에 있는 FP수용체가 눈의 배수통로를 넓히는 것을 발견하였다. FP 수용체 활성화는 안구 방수(aqueous humor)를 증가시키고 안압을 낮추는 역할을 한다.

- FP 수용체 활성화는 황체의 퇴행과 관련이 있고 많은 동물의 발정 주기(estrus cycle)에 관여한다.

- FP 수용체 활성화가 피부 침착(skin pigmentation)을 증가시킬 수 있다.

- PGF2α는 정상 및 천식 환자에서 기도 수축을 일으키며 인간의 객담에 존재하는 호산구 수치와 관련이 있다.

프로스타글란딘을 비롯한 eicosanoids는 일시적으로 존재한다. 즉, 기질을 제한하는 환경에서 형성되어 급속하게 대사된다. 따라서 세포 기능의 조절은 대부분 파라크린(paracrine) 또는 오토크린(autocrine) 방식으로 이루어진다.

프로스타글란딘의 다양한 기능에 비해 현재 사용되는 약제는 제한적으로 사용되고 있다. 프로스타글란딘의 길항제(antagonist)로 NSAIDs, corticosteroids, COX-2 선택적 억제제가 있고, 합성프로스타글란딘은 분만 유도, 유산, 녹내장 등에 사용되고 있다.

다음 장에는 프로스타글란딘의 대사와 그와 관련된 약물에 대해서 알아보겠다.