일차 의료에서 치매의 진단 및 치료 전략

한국의약통신l승인2017.05.01 11:03:31

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인구 고령화로 인해 일차 의료에서 관리해야 하는 치매 환자가 점점 증가하고 있다. 이에 일차 의료에서 이들 치매 환자를 정확하게 진단하고 효율적으로 치료하는 전략을 살펴보았다. 특히 choline alfoscerate는 신경보호 제제로서 donepezil과 병용으로 치매의 진행을 보다 효과적으로 억제하는 것으로 알려졌다. 이번 시간에는 일차 의료에서 치매의 진단 및 치료 전략을 살펴보았다. <편집자 주>

일차 의료에서 치매의 진단 및 치료 전략

가톨릭대학교 부천성모병원 신경외과 조광욱 교수

일차 의료에서 치매 왜 중요한가?

치매는 노후에 가장 두려운 병 중 하나로 병에 대한 관심도는 매우 높다. 아울러 인구 고령화로 인해 뇌졸중이나 파킨슨병, 치매와 같은 퇴행성 질환의 유병률도 매년 증가하고 있다. 상황이 이렇기 때문에 노인성 질환의 치료 및 관리에 많은 사회?경제적 비용이 소모되고 있으며, 이에 따라 국가 정책도 진단?치료?돌봄 서비스의 통합 제공과 함께 예방 사업으로 초점이 이동하고 있다. 또한 뇌졸중 이후에는 치매 위험이 급증하기 때문에 신경외과에서도 치매에 대한 관심이 증대되고 있다. 나이가 들면 누구나 인지기능이 감소하는데, 이러한 인지기능의 감소가 병적으로 심하게 나타나는 것을 치매라 한다. 경도인지장애 (mild cognitive impairment, MCI)는 아직 치매라 할 수 없지만, MCI를 기점으로 이후 치매 진행 속도가 가속화되므로 MCI와 치매 초기단계는 치료를 시작하는 기준으로 중요하게 생각되고 있다. 아직까지 치매는 치료제가 없는 질환이기 때문에 초기단계에서의 치료가 매우 중요하며, 이 단계에서부터 약물치료를 시작하면 병의 진행을 차단하거나 (disease arrest) 진행이 서서히 되도록 할 수 있다. 초기단계 치매 환자 270명을 5년간 추적한 연구에 의하면 cholinesterase 억제제 (ChEI)를 꾸준히 복용한 경우 90% 정도가 큰 문제 없이 일상생활을 영위하고 있는 것으로 나타났으나 그렇지 않았던 환자는 60%가 독립생활이 불가능하였다.

치매란 무엇인가?

기억력 장애가 기본적으로 동반되며, 그로 인해 일상적인 생활의 장애가 초래되고 그 외에 언어 문제나 시공간 인지에 문제가 동반되기도 한다. 치매의 종류에는 알츠하이머성 치매, 혈관성 치매, 루이체병, 전측두엽성 치매 등 여러 가지가 있으나 루이체병과 전측두엽성 치매는 흔하지 않고 (파킨슨병과 연관되어 신경과의 전문적 치료를 받아야 함) 주로 알츠하이머성 치매와 혈관성 치매가 70% 이상의 대부분을 차지한다. 치매는 조기발견과 치료가 중요하기 때문에 치매로 이행되기 이전의 MCI부터 관리를 해야 한다. MCI는 아직 치매는 아니지만 매년 10~15%가, 6년 후에는 80% 정도가 알츠하이머병으로 진행하는 알츠하이머병 고위험군이다. 간혹 건망증을 치매로 오해하는 경우가 있는데, 힌트를 주거나 나중에 생각해도 거의 기억하지 못하는 치매와 달리 건망증은 힌트를 주거나 시간이 지나 곰곰이 생각하면 기억이 난다는 점이 가장 큰 차이이다.

알츠하이머성 치매의 원인은 무엇인가?

뇌는 여러 뉴런의 연결로 작동하는 기관으로, 시냅스를 통해 신경전달물질이 전송되면서 인지기능이 유지되는데, 치매와 직접적인 관련이 있는 신경전달물질로 acetylcholine이 있다. 알츠하이머성 치매 환자의 뇌에서는 병태생리학적으로 주변 뉴런과 연결부위가 모두 끊어진 tangle과 단백질 덩어리가 뭉쳐진 senile plaque가 관찰된다. 정상 뇌에서 알츠하이머병 뇌로 진행에 기여하는 위험인자로 노화, 유전자 (한국인의 경우 apo E 유전자형, ε3/ε4), β-amyloid protein, tau protein, free radical이 밝혀졌으나 모두 인위적으로 조절할 수 있는 인자가 아니기 때문에 현재로서 알츠하이머병의 치료제는 없다. 그 외 치매를 유발하는 원인 질환도 다양하게 있기 때문에 치매의 일차적인 원인 및 다른 유발 질환을 확인하기 위해 다양한 검사실 검사를 진행하는 것이 좋다. DSM-IV에서는 CT와 MRI 검사를 선택사항으로 언급하고 있지만, 이들 검사는 치매의 아형 및 뇌병원 확인을 위해 필요하며, 일차의료현장에서 가역적인 치매를 유발할 수 있는 정상압 수두증, 종양, 혈종 등이 의심되는 경우에는 반드시 뇌영상 검사를 고려해야 한다.

혈관성 치매는 무엇인가?

알츠하이머성 치매 다음으로 흔한 치매 유형으로, 대개는 뇌혈관 질환에 동반되어 나타나는 경우가 많다. 최근 뇌졸중과 같은 뇌 손상의 이력이 있으면서 신경학적 증상 및 징후가 갑자기 발생했다면 혈관성 치매를 의심할 수 있다. 우리나라에서 7일 이내 급성 허혈성 뇌졸중을 경험한 환자 360명을 3개월간 관찰한 결과, 20%에서 혈관성 치매가 48.9%에서 치매는 아니지만 인지기능 손상이 발생하였다. 고혈압, 당뇨병, 고지혈증, 흡연, 비만 등은 혈관성 치매의 위험인자로, 평소 이들 위험인자를 잘 관리하는 것도 혈관성 치매의 예방에 도움이 된다. 고혈압이나 당뇨병이 있는 경우, 혈압이나 혈당을 철저하게 조절하는 것이 좋다고 생각될 수 있지만 노인 환자에서 집중적인 혈압이나 혈당조절은 과도하게 혈압이나 혈당을 감소시켜 오히려 뇌로의 영양 공급을 차단하고 뇌 손상을 수반할 수 있으므로 대부분의 가이드라인에서는 노인에게 느슨한 혈압 및 혈당 조절을 권고하고 있다. 다발성 뇌경색 치매는 일차 사고 발생 후 이차 사고가 발생하면서 악화 및 호전을 반복하는 계단식 진행양상을 보인다. 이에 비해 단일 경색 치매는 특정 지정학적 위치 한 곳에 뇌경색이 발생했지만, 치명적인 경과를 보여 회복되지 못하고 치매로 진행되는 경우이다. 마지막으로 피질하 혈관성 치매는 알츠하이머병과 아주 유사하여 감별진단이 어려운 혈관성 치매의 한 유형으로, 초기에는 열공성 경색과 같이 작은 혈관의 막힘과 그로 인한 경색이 관찰되지만 시간이 지나면서 점점 이러한 병변이 증가하면서 결국 뇌실주위가 광범위하게 손상되는 상태에 이른다. 앞서 강조한 CT나 MRI 검사는 환자가 이렇게까지 증상이 진행되지 전에 미리 발견할 수 있도록 해준다. 뉴런 사이를 연결하는 시냅스에서 분비되는 acetylcholine은 우리 뇌의 대표적인 신경전달 물질로서, 건강한 정상인의 뇌에서는 콜린성 경로가 존재하지만 혈관성 치매가 동반된 뇌는 이러한 콜린성 경로가 모두 손상되어 있으며, 이에 기반하여 acetylcholine 가설이 등장하였고, 치료제 개발의 근간이 되고 있다.

치매의 진단 검사는?

MMSE (MiniMental State Examination)는 일차적인 선별목적으로 가장 널리 쓰이는 검사로서 검사 시행 지침을 숙지하기 용이하며 5-10분 정도의 짧은 시간에 시행할 수 있는 장점이 있다. 그러나 MMSE 검사는 선별 검사일 뿐이지 진단을 확정해주는 검사가 아니며, 연령, 교육수준의 영향을 받고, 교육수준이 낮거나 언어장애가 있는 경우 시행이 어려우며, 혈관성 치매에 민감하지 않다. 연령, 성별, 교육수준에 따라 점수에 편차가 있기 때문에 상황에 맞게 이들 편차를 보정한 판정표를 이용해 검사 결과를 해석해야 한다. 그 외 CDRS (Clinical Dementia Rating Scale), GDS (Global Deterioration Scale)와 같은 검사도 치매 진단에 도움을 받을 수 있다. 이 외에도 치매 진단에 도움을 받을 수 있는 정밀 검사로 CERAD, SNSB (Seoul Neuropsychologic Screening Battery), ADAS-Cog, SIB (Severe Impairment Battery) 등이 있다.

치매의 치료는 어떻게?

Acetylcholine은 치매 치료제의 표적이다. 즉, acetylcholine의 전구물질을 투여하여 acetylcholine의 분비를 증가시키고, acetylcholine의 분해에 관여하는 acetylcholinesterase를 억제하는 AhEI를 통해 acetylcholine의 혈중 농도를 증가시키며, acetylcholine의 재흡수에 관여하는 NMDA-수용체를 저해하여 acetylcholine의 농도를 증가시킨다. 현재 치매 치료에 주로 처방되고 있는 donepezil, rivastigmine, galantamine, memantine 모두 acetylcholine을 표적으로 하는 약물이다. 국내 보험기준 상 이들 4개 약제 모두 경증에서 중증 알츠하이머병에 적응증을 가지고 있고, donepezil만 혈관성 치매에 적응증을 가지고 있다. 또한 세부인정기준으로 MMSE, CDR이나 GDS 검사 점수를 요하고 있어 치매 환자 치료 시 진단 검사도 빠트리지 않고 해야 한다. AhEI가 뇌에만 특이적으로 작용하면 좋겠지만 다른 장기에도 작용하기 때문에 구역, 설사, 식욕감퇴, 체중감소, 어지러움, 근육경련과 같은 부작용을 동반할 수 있다. 이에 따라 치료는 저용량에서 시작하여 점진적으로 용량을 증량하는 방법으로 진행한다. 또한 뉴런이 이미 많이 손상된 중증 환자에서는 효과를 기대할 수 없다는 점도 이 약의 단점이라 할 수 있다. 따라서 정상적으로 기능하는 뉴런이 많이 남아 있을 때 치료를 시작하는 것이 유리하다. 치매 치료에 처방하는 또 다른 치료제로 acetyl-l-carnitine, choline alfoscerate, nicergoline, oxiracetame와 같은 신경보호 제제도 있다. 보험 인정기준은 약제마다 조금씩 다르지만 MMSE 검사를 하지 않아도 처방할 수 있으며, 감정 및 행동변화와 노인성 가성 우울증에도 효과가 있기 때문에 치매인지 우울증인지 모호한 환자에서도 치료를 시도해볼 수 있다. 특히 choline alfoscerate는 ASCOMALVA 연구의 중간분석 결과에서 작용기전이 다른 donepezil과 병용하여 각종 치매 평가지표 (MMSE, ADAS-Cog, BADL, IADL, NPI-F, NPI-D)에서 donepezil 단독요법 대비 유의한 개선 효과를 입증하였다. [그림]

▲ ASCOMALVA 연구의 중간분석 결과 (choline alfoscerate+donepezil 병용요법의 치매 억제 효과)

일차진료에서 치료는 어디까지 하는 것이 좋을까?

일차진료에서는 기억력 저하를 호소하는 환자에게 선별 검사로 MMSE/CDR/GDS를 실시할 수 있으며, MCI 또는 경증의 인지기능 장애가 있는 경우 약물 치료를 시도하면서 원인 질환에 대한 검사실 검사 실시할 수 있다. 다만 섬망과 같은 행동심리문제 (behavioral and psychological symptoms of dementia, BPSD)가 동반된 경우, 중증 환자, 고용량의 약물요법을 해야 하는 환자는 전문의의 치료를 받을 수 있도록 해주어야 한다.

Discussion

참석자: 이성태(중앙신경외과), 조광욱(가톨릭의대), 조지현(인성의원), 임건(큰나무의원), 강창우(장기연세의원), 문철호(좋은내과), 김우형(서울백내과), 윤호현(누가의원), 김재민(중앙성모의원), 정승혁(연세수의원)

▲ 좌장 이성태

이성태: 질문이나 코멘트가 있다면 자유롭게 해주시기 바란다.

조지현: 치매 환자를 5년간 추적 관찰한 결과 ChEI 치료를 받았던 90%가 일상생활을 영위한다고 하셨는데, 이때 대상자들이 어떤 (혈관성 vs. 알츠하이머성) 치매였는지 알 수 있는가?

조광욱: 모른다. 혈관성 치매 중 피질하 혈관성 치매는 알츠하이머병과 구별하기가 매우 어렵다. 이에 따라 일각에서는 피질하 혈관성 치매를 알츠하이머병의 변형된 형태 (variant)라고 주장하기도 한다.

조지현: 치료를 해도 계속해서 진행되는 알츠하이머병과 달리, 혈관성 치매는 위험인자를 잘 조절하면 진행을 억제할 수 있으므로 ChEI나 choline alfoscerate와 같은 약제는 오히려 혈관성 치매 치료에 효과적일 것 같다.

▲ 연자 조광욱

조광욱: AD의 경우 치료약이 없기 때문에 진행을 최대한 억제할 수 있도록 관리를 해주는 치료가 최선이지만, 혈관성 치매는 더 이상의 진행을 차단하는 치료를 할 수 있다. 따라서 이차 예방이 매우 중요하며, 선제적인 약물 치료도 매우 좋은 치료 결과를 기대할 수 있다. 따라서 뇌졸중 후 장애 없이 정상적인 생활을 영위하기 위해서는 인지기능을 잘 관리하는 것이 중요하다.

임건: 뇌졸중도 발병 위치에 따라 예후가 다를 수 있는데, 어떤 유형의 뇌졸중에 어떤 치료제가 가장 효과적인가?

조광욱: 그 점에 대해서는 아직 밝혀진 바가 없다. 혈관성 치매는 크게 다발성 뇌경색 치매, 단일 경색 치매, 경막하 혈관성 치매로 구분할 수 있다. 특히 시상에 인접한 부위가 손상을 입으면 기억력 장애가 동반될 수 있는데, 이 부위는 한 번 손상되면 회복될 수 없기 때문에 어떤 약물 치료를 해도 소용이 없다. 다발성 뇌경색 치매의 경우 적절한 약물치료를 하면 회복 후 개선된 상태를 계속 유지할 수 있으며, 경막하 혈관성 치매는 조기에 약물치료를 시작하고 이차 예방에 힘쓰면 병의 진행을 차단할 수 있다. 조기 치료를 통해 인지기능의 손상을 막고 유지하는 것이 중요하지만, 상당수의 환자들이 조기 치료할 수 있는 시기를 지나서 내원하는 경우가 많다. 대개 보호자들이 몇 년 전까지만 하더라도 이런 상태는 아니었는데, 언제인지는 몰라도 조금씩 상태가 이상해졌다고 하는데, 조기 치료할 수 있는 시기를 지나서 진료를 받는 경우가 많아 안타깝다. 개인적으로 조기 치료의 기회가 있는 환자들에게는 시험적으로 콜린 전구약물을 처방하고, 몇 개월간 경과를 지켜보면서 효과가 있으면 치료를 지속한다. 하지만 효과가 없으면 중단한다.

김재민: 그렇게 시험적으로 처방했는데 만약 효과가 없다면 다른 치료제를 처방하는가?

조광욱: 환자가 약제비에 부담을 느끼지 않는 한도 내에서 다른 치료제를 시도해보기도 한다. 하지만 몇 가지 타입의 콜린 전구약물에 효과가 없으면, 해당 계열의 약물에는 효과가 없는 것으로 간주해야 한다. 치매 진행을 억제하기 위한 약물치료와 관련해 보호자들의 가격 저항은 거의 없는 편이므로, 보호자에게 잘 설명하고 다양한 치료를 시도해보는 것이 좋다. 다만, 치매 진단 시 ‘한정치산자’, ‘치산자’와 같은 법률적 문제가 개입되면 재산상속 등에 문제가 될 소지가 있으므로 주변사항을 잘 파악하고 치료를 해야 한다. Choline alfoscerate와 같이 MCI 단계부터 사용할 수 있는 신경보호 제제는 다른 약제에 비해 부담이 적어 쉽게 처방할 수 있다는 장점이 있다.

강창우: Choline alfoscerate에 효과가 있었던 환자가 상태가 악화되면서 donepizil을 추가로 처방해야 하는 경우에는 관련 검사 시행 후 약을 추가로 처방할 수 있는 것인가?

조광욱: MMSE, CDRS, GDS까지 검사를 하고, 본원에서는 신경과에서 SNSB 검사까지 진행한다. SNSB 검사까지 진행하기가 어려운 경우, MMSE, CDRS, GDS 검사를 하고 이전 검사 결과와 새로운 검사 결과를 비교하여 환자의 상태를 평가한다.

문철호: 보험기준을 보면 26점을 기준으로 하는데, 사실 웬만한 노인들은 다 이 점수에 해당되기 때문에 판단이 어렵다.

조광욱: 보험기준에 따라 치료를 하면 대부분의 노인 환자들이 치료 대상자이다. 그렇기 때문에 환자의 학력이나 여러 가지 여건을 고려해 점수를 보정할 필요가 있다. 일례로 75세 할머니이고 초등학교만 겨우 졸업한 상태라면 26점도 정상이다.

윤호현: 치매에도 처방하는 약이 여러 가지가 있는데, 어떤 경우에 어떤 제제를 처방해야 하는지, 노하우를 알려줄 수 있는가?

조광욱: 현재 국내에서 치매에 처방할 수 있는 약제로는 donepezil, rivastigmine, galantamine의 ChEI 3종과 memantine과 같은 NMDA-수용체 길항제 1종, 총 4종이 주로 처방되며, 이 외의 다른 약제는 거의 처방되지 않고 있다. 주로 donepezil이 1차 치료제로 가장 많이 사용된다. Memantine은 처음부터 사용되기 보다는 ChEI에 반응하지 않을 때 2차 약제로 처방하며, 특히 섬망이나 BPSD가 동반된 중증 치매에 처방한다. Rivastigmine은 패치 재형도 있다. 치료를 위해 투여해야 하는 약의 개수가 많으면 모두 경구로 투여하는 것이 어려운데, 이러한 환자에게는 경구 이외의 경로로 투여할 수 있는 약제를 사용하는 것이 좋다. 패치의 경우, 경구로 복용할 필요가 없고, 약물도 서서히 흡수된다는 장점이 있지만 부작용 발생으로 치료를 중단하는 경우 치료를 중단해도 약효가 바로 소실되는 것이 아니다.

김재민: ChEI 3종 간 약효에서의 차이는 없는가?

조광욱: 약효에서는 차이가 없지만 복용방법에서는 약간의 차이가 있다. 다만 치매 환자에게는 아침 저녁으로 약을 챙겨 먹어야 하는 1일 2회 용법이 어려울 수 있다. 환자가 복용하는 대부분의 약들이 1일 1회 용법이기 때문에 치매 치료제 또한 여기에 맞춰 투약을 단순화시킨다. 하루 한 번 일정한 시간에 맞춰 약을 복용하게 코칭한다. 약품 설명서에서 취침 전 복용을 권하는 약도 있지만 반드시 이를 지켜야 하는 것은 아니다. 어둠 상태에서 약을 복용하다가 섬망으로 인해 밤새 잠을 못 이루는 부작용을 경험하는 환자들도 있으며, 이 경우에는 아침에 약을 복용하게 하고, 신경안정제 처방 경험이 있다면 신경안정제를 병용하는 방법도 고려해볼 수 있다.

김재민: ChEI와 memantine 병용요법도 가능한가?

조광욱: 가능하지만, 그런 경우 두 약제 중 하나는 삭감이 된다. 단일 요법으로 효과가 없는 경우에는 병용요법을 고려할 수 있으며, donepezil+choline alfoscerate 병용요법의 경우 삭감의 우려가 없다. 이 병용조합은 ASCOMALVA 임상시험을 통해 효과를 입증하였으나 다른 병용 조합에 대해서는 아직 많은 연구가 이루어지지 않았다.

김재민: 신경보호 제제 중 choline alfoscerate만 사용해야 하고 acetyl-l-carnitine과 같은 다른 제제는 사용하지 않는가?

조광욱: 선호도가 다를 뿐이지 다른 제제도 많이 사용한다. 개인적으로는 뇌졸중-후 환자, 두부외상 환자, 뇌종양 환자에게도 신경보호 제제를 처방한다. 요즘은 연구자 주도 임상도 많이 진행하기 때문에 국내에서 처방되고 있는 신경보호 제제 중 어떤 것이 가장 효과적인지에 대한 연구를 진행해보는 것도 흥미로울 것 같다.

김재민: 주로 donepezil이 이들 신경보호 제제와 병용하여 연구가 진행되는 것 같다.

조광욱: 저는 ASCOMALVA 연구에 대해서만 알고 있고, 다른 연구도 있는지는 잘 모르겠다.

김우형: 치매 환자에게 donepezil 처방 시 용량에 대한 기준이 있는가?

조광욱: 일단 유지용량으로는 10mg/day가 기본이다. 다만 MCI나 초기단계 환자에게는 이 용량이 부담스러울 수 있으므로 5mg/day을 처방한다. 23mg/day은 부작용 때문에 거의 사용하지 않는다.

정승혁: 도파민 turn-over를 촉진하면 파킨슨병에도 효과가 있을 것 같은데, choline alfoscerate도 그러한 기전으로 작용하는 것인가?

조광욱: Choline alfoscerate가 파킨슨증을 비롯해 섬망에 대해서도 처방코드를 가지고 있다. 하지만 이 약과 도파민의 작용에 관한 내용은 찾아볼 수가 없다. 식약처에서 근거가 없는데도 처방코드를 부여하지는 않았을 것이기 때문에 그 부분에 대해서는 자료를 더 찾아봐야 할 것 같다.

이성태: 강의 감사 드리면 이만 마치도록 하겠다.

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