1차 효능은 표적세포 작용, 2차는 장기에 나타나
알레르기 반응 외에도 신경전달 및 감정과 행동에 영향

히스타민은 인체에서 생산하는 화합물이면서 많은 음식에 존재한다. 히스타민은 스트레스, 알레르기, 감염 등에 의해서 분비된다. 많은 사람들이 히스타민에 과민 반응을 나타내며, 특히 알레르기(allergy), 천식, 두드러기(urticaria), 습진, 지루성 피부염, pompholyx, 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 대장증후군 및 급성 감염 질환으로 고통을 받는 사람들은 히스타민에 민감한 반응을 가지고 있다.

 

▲ 신창우 약사(충북 단양군 시장약국)

히스타민은 화학매개체(chemical mediator)로써 히스타민 수용체(histamine receptor)에 작용하여 그 기능이 나타난다. 히스타민 수용체는 현재까지 H1~H4가 발견되었고, 중추신경을 비롯해서 소화기 점막, 평활근, 심장, 혈관내피세포, 폐, 비만세포(mast cell), 호염기구(basophils) 등 여러 세포에 존재한다. 세포와 조직에 따라 히스타민은 다른 작용을 나타낸다.

히스타민 효능은 1차적으로 표적세포(target cell)에 작용해서 나타나는 반응과 표적세포의 반응과 더불어 장기(organ)에서 나타나는 2차 반응으로 볼 수 있다.

1. 히스타민 1차 효능(histamine 1st effect)
1) 혈관확장(vasodilation)
히스타민은 혈관내피세포(endothelial cell)에 작용하여 모세혈관 평활근 및 세동맥의 근육을 이완시켜서 혈관을 확장시킨다.

▲ 히스타민과 혈관확장IP3: 이노시톨 인산염(inositol trisphosopate), ER: 소포체(endoplasmic reticulum), calmodulin: 칼모듈린(CALcium - MODULated proteIN, 칼슘이 붙는 전령자 단백질), NO: 일산화질소(nitric oxide)

내피세포에는 히스타민 1 수용체(H1 receptor)로써 G protein-coupled receptor(GPCR, G 단백연결 수용체)이다. 히스타민이 수용체(H1)에 작용하게 되면 G 단백질(G protein)이 신호를 받게 되고, 이차 전령(2nd messenger)으로 IP3, Ca2+, calmodulin, NO synthase에 의해서 아르기닌(arginine)에서 산화질소(NO)가 생성이 된다. 산화질소는 평활근에 작용을 하여서 근육이 이완되면서 혈관이 확장된다.

2) 내피투과성(endothelial permeability)
혈액과 혈관벽 사이에 내피세포(endothelial cell) 단일 층이 있고, 혈액성분과 조직액 균형, 유기체의 생존에 필요한 필수 영양소 공급, 삼투압 유지에 중요한 역할을 한다.

▲ 내피세포와 물질이동IEJ: interendothelial junction, gp60: albumin-docking protein, 알부민결합 단백질, aquaporins: 아쿠아포린, 물수송 막단백질

혈액에서 조직으로의 물질이동은 ‘그림2’와 같이 움직인다. 3nm보다 큰 분자는 내피세포의 작용에 의해서 이동을 하고, 3nm보다 작은 분자(요소, 포도당, 이온 등)는 내피세포의 연결 부위(junction)를 통과해 이동을 한다.

혈관 투과성 증가는 IEJ(interendothelial junction, 내피세포연결부위)가 히스타민이 수용체(H1 receptor)에 결합하면서 연결부위(junction)가 넓어지면서 일어난다. IEJ가 넓어지면서 혈액에 있는 단백질(면역 글로불린 포함) 등이 조직으로 이동을 하게 된다. 혈관투과성 증가는 히스타민외에 thrombin, bradykinin, VEGF(Vascular endothelial growth factor, 혈관내피성장인자), TNF-α(tumor necrosis factor-α, 종양괴사인자) 등에 의해서도 나타난다.

3) 점액분비(mucus secretion)
점막(mucous membrane)은 내부 장기를 둘러싸고 있으며, 느슨한 결합조직(loose connective tissue) 층 위에 있는 상피세포(epithelial cell) 층으로 구성되어있다. 점막은 주로 소화기, 호흡기, 생식기를 둘러싸고 있으며, 외부와 신체 내부의 기본 장벽이다. 점막은 점액(mucus)을 분비하는데, 점액은 주로 당단백질(glycoprotein)과 물로 구성되어있다. 점액은 세균 및 바이러스 같은 감염성 병원체로부터 인체를 보호하고, 점막을 건조하지 않게 유지하는 기능을 가지고 있다. 

점막에는 비만세포(mast cell)가 있으며, 비만세포는 외부 항원(antigen)에 대항하여 많은 화학매개체(chemical mediators)로서 히스타민, 프로스타글란딘, 류코트리엔(leukoriene) 등 을 분비한다. 히스타민을 비롯한 화학매개체는 점막의 상피세포를 자극하여 점액 분비를 증가시킨다.

4) 위산분비(gastric acid secretion)
위산은 위의 체부에 존재하는 벽세포(parietal cell)에 있는 양이온 펌프(proton pump, H+/K+ ATPase)에 의해서 분비된다. 위산분비의 조절은 여러 인자에 의하여 작용하는데, 호르몬으로 가스트린(gastrin), 미주신경(vagus nerve), 히스타민이 위산분비를 촉진한다.

▲ 벽세포(parietal cell)과 위산분비PPIs, APAs: proton pump inhibitors, acid pump antagonists, KCNQ1: potassium voltage-gated channel subfamily Q 1, CFTR: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, SSTR: Somatostatin receptor, H2: histamine 2 receptor, CCK2: cholecystokinin B receptor, M3: muscarinic acetylcholine receptor

ECL cell(Enterochromaffin-like cell)은 신경내분비 세포로서 미주신경(acetylcholine)의 자극을 받아서 히스타민을 분비한다. 분비된 히스타민은 벽세포에 작용하고, cAMP와 Ca2+를 증가시켜서 H+/K+ ATPase를 통해서 수소이온(H+)을 분비한다.

5) 평활근 수축(smooth muscle contraction)
근육은 근원섬유(myofibril)인 액틴(actin)과 미오신(myosin)로 이루어진다. 근수축은 액틴과 미오신이 교차결합하면서 일어난다. 근육의 수축과 이완은 GPCR(G protein-coupled receptor)에 작용하는 여러 가지 호르몬에 의해서 조절된다. GPCR은 phosphatidylinositol pathway와 cAMP pathway 2가지 경로(pathway)를 가지고 있고, GPCR에 결합하는 호르몬의 종류에 따라서 ‘그림4’와 같이 다양한 형태의 이름으로 불린다.

▲ 평활근 신호전달GPCR: G protein-coupled receptor, ER: endoplasmic reticulum, PKC: protein kinase C, PKA: protein kinase A, PDE-3: Phosphodiesterase 3, MLCK: Myosin light-chain kinase

phosphatidylinositol 경로를 자극하는 물질로 무스카린(또는 acetycholine, M1 muscarine R), 안지오텐신(angiotensin R), 류코트리엔(Cysteinyl leukotriene R), 옥시토신(oxytocin R), nucleotide(P2Y purinergic R), 히스타민(histamine 1 R)이 있고, 이 경로는 Ca2+의 방출과 calmodulin에 의해서 MLCK가 활성이 되고 미오신(myosin)에 에너지(ATP)가 전달이 되면서 근육의 수축이 일어난다.

cAMP 경로는 에피네프린(β2-adrenergic R), 히스타민(histamine 2 R) 그리고 endothelian receptor에 작용하는 물질은 PKA(protein kinase A)를 활성화 시키고 세포질에 Ca2+을 줄이고, MLCK를 조절(억제)하여서 근수축을 억제하고 근육을 이완시킨다. 또 다른 경로로 산화질소(NO)는 미오신에 결합된 phosphate를 분해해서 근육을 이완시킨다.

히스타민은 히스타민 수용체(H1, H2)에 따라서 기관지를 수축(H1)이 일어나거나, 평활근이 이완(H2)되기도 한다.

6) 신경전달(neurotransmission)
히스타민은 우리가 보통 알고 있는 알레르기 반응 외에도 신경전달 및 감정과 행동에 영향을 미칠 수 있다. 히스타민은 에피네프린(또는 노르에피네프린)의 분비를 촉진해서 sleep-wake cycle(잠-깨어나기 순환)에 영향을 미친다. 히스타민 농도가 높아지면 강박성 인격장애, 우울, 두통과 연관이 되고, 낮은 히스타민 농도는 피로, 약에 대한 민감성의 원인이 되기도 한다.

히스타민은 histaminergic neuron과  neurotransmitter system에도 영향을 미친다. 뇌의 히스타민 경로는 시상하부에 존재하는 tuberomammillary nucleus(조면유두체 핵)에 의해서 나타난다.

▲ 뇌(tuberomammillary nucleus에서)의 히스타민 경로

① 중추신경의 흥분 증가
히스타민은 중추신경의 흥분성을 증가시키는 것과 관련이 있다. 각성(arousal)의 증가, 수면주기(sleep -wake cycle)에서 잠을 깨우는 역할을 한다. 수면발현은 tuberomammillary nucleus(조면유두체 핵)이 억제되면서 나타나는 것으로 생각된다.

② 발작(seizure) 감소
히스타민은 H1 수용체가 매개가 되어서 발작을 감소시킨다. H1 수용체 길항제(antagonist)는 발작 횟수의 증가 및 발작 기간을 증가시킨다. H1 수용체 수치는 어떤 유형의 간질환자에서 증가된다.

③ 시상하부기능의 조절자(regulator)
히스타민은 시상하부 기능의 강력한 조절자이다. 신경내분비(neurodocrine) 반응에 영향을 미치는데, 특히 바소프레신(vasopressin) 분비는 histaminergic neuron(히스타민성 신경)에 의해서 조절된다. 시상하부 히스타민은 옥시토신(oxytocin), 프로락틴(prolactin), ACTH(부신피질자극 호르몬) 조절에 관여한다. 또, 엔돌핀(β-endolphin) 분비와 관련을 가지는데, 엔돌핀 조절은 CRH(corticotropin-releasing hormone)과 바소프레신의 변화에 함께 나타난다.

④ 음식과 물 섭취의 조절
히스타민 및 히스타민 농도를 증가시키는 화합물은 음식 섭취의 강력한 억제제이다. 이 작용은 복내측 시상하부(ventromedial hypothalamus VMH)의 H1 수용체에 작용하여 식욕억제 효과가 나타난다. 또한 히스타민은 지방 분해를 촉진시키는 작용을 한다.

히스타민은 강력한 구갈제(口渴劑, dipsogen ; 구갈을 일으키고 액체의 섭취를 촉진하는 약물)로 작용한다. 여러 호르몬의 작용과 신경세포 기전은 이러한 효과를 일으킨다.

⑤ 통각억제(antinociceptive)
히스타민을 동물의 뇌에 미세 주입한 후에 통각억제, 통증 완화 반응을 유도한다. 뇌의 H2 수용체는 내인성 진통 반응의 일부 형태, 특히 스트레스 요인에 노출되어 유발되는 반응을 중재하는 것으로 보인다.

<참고문헌>
위키피디아 검색: G protein-coupled receptor, muscle contriction, myosin, actin
American Physiological Society:
· Signaling Mechanisms Regulating Endothelial Permeability
· Gastric Acid, Calcium Absorption, and Their Impact on Bone Health
Nabiilah Naraino Majie(약사), neurotrasmitters PPT
Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects. 6th edition: Histamine Actions in the Central Nervous System

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