면역반응 담당 ‘히스타민’, 신경전달물질로 작용
H1 작용하면 알레르기 억제, H2 에는 위산 분비 억제

히스타민(histamine)은 국소 면역 반응 외에도 장의 생리적 기능을 조절하고, 신경전달물질로 작용하는 유기질소화합물이다. 히스타민은 호염기구(basophils), 호산구(eosinophis)와 결합조직에 있는 비만세포(mast cell)에 의해 생성된다. 비만세포는 손상이 일어날 가능성이 높은 부위 코, 입, 발, 피부, 소화기계, 호흡기계 및 혈관에 주로 존재한다.

비만세포 외에서 분비되는 히스타민은 뇌를 포함하여 여러 조직에서 발견되며 신경전달물질로 작용한다. 히스타민 저장과 분비의 또 다른 중요한 부위는 위장의 enterochromaffin-like(ECL) cell이다.

1. 히스타민 대사

히스티딘은 모든 식품에서 다양한 양으로 존재하며 효소를 통해서 히스타민(histidine decarboxylase) 또는 글루탐산(histidine ammonia lyase)으로 전환된다.

히스타민은 두 개의 효소 DAO(diamine oxidase)와 HNMT(histamine N-methyltrasnferase)를 통해서 분해된다. DAO는 소화기계와 세포질 내에서 oxidative deamination을 통해서 히스타민을 분해하고, HNMT는 세포질내에서 methylation을 통해서 히스타민을 분해한다. 특히, 중추신경계에 시냅스에서 분비된 히스타민의 분해는 HNMT가 중요한 역할을 한다. 이 효소들(DAO, HNMT, ADH)과 이들의 보조인자들(SAMe, P5P, 구리 등) 중 어느 하나가 손상되면 히스타민은 증가할 수 있다.

SAMe는 methylation cycle(methyl기의 이동)을 통해서 생성(주로 간에서)되는 중간대사산물이다. 이 과정에는 많은 미네랄, 비타민, 아미노산이 관여하고, methylation cycle에 문제가 나타나면 HNMT에 의한 히스타민의 분해에 문제가 발생하게 된다.
methylation cycle 이상은 SAMe외에도 THF(tetrahydrofolate) 결핍을 일으킬 수 있다. 히스티딘은 히스타민과 글루탐산으로 대사가 되는데, 히스티딘을 글루탐산으로 대사하기 위해서는 THF가 필요하다.

THF의 결핍은 히스티딘이 글루탐산으로의 전환(그림2 참조)을 어렵게 하고, 이것은 히스티딘이 히스타민으로 전환이 늘어날 수 있다는 것을 의미한다. 또한 아연 및 시스테인의 결핍도 히스타민의 증가를 가져올 수 있다.

2. 히스타민 수용체(histamine receptor)
히스타민은 H1~H4로 표시되는 G protein-coupled 히스타민 수용체에 결합함으로써 그 효과를 나타낸다. 히스타민의 대표적인 생리작용은 위산 및 펩신 분비의 주요 자극제(H2), 신경전달물질로의 역할(H3), 면역 반응으로 모세혈관 투과성의 증가, 혈관확장, 기관지 및 혈관평활근의 수축, 점액선의 과다 분비 및 소양증 등이 있다. 히스타민은 눈에 보이는 알레르기 반응을 보이고, 아나필락시스(anaphylaxis)와 관련이 있다.

외부 자극에 의해서 분비된 히스타민은 히스타민 수용체(표1 참조)에 작용하여서 혈관확장, 모세혈관의 투과성 증가, 기관지 및 자궁 등의 평활근 조직 수축과 심근 수축력 증가 등이 나타난다. 땀, 위산, 침, 기도 분비물을 증가시키고, 뇌에서 신경전달물질로 작용하여 각성효과와 체온조절에도 관여한다. 

3. 항히스타민제(anti-histamine)
항히스타민제는 작용하는 수용체가 무엇인가에 따라 다른 반응을 가지고 있다. H1 수용체에 작용하는 약물은 알레르기 반응을 억제하는 작용을 가지고 있고, H2 수용체에 작용하는 약물은 위산 분비를 억제하는 작용을 가지고 있다. H3와 H4에 작용하는 약물은 실험적인 약제이며 임상에 사용되지는 않는다.

1) H1 antagonist
H1 antagonist(또는 H1 blocker)는 히스타민의 작용을 차단하여 알레르기 반응을 완화시키는 약물이다. 히스타민 수용체의 음성(negative) 조절을 통해서 치료효과를 나타내고, 항히스타민제(antihistamine)라고 불리는 것은 H1 antagonist를 말한다. 히스타민에 의해서 나타나는 가려움증, 혈관 확장, 저혈압, 홍조, 두통, 빈맥, 기관지 수축, 혈관 투과성 증가 및 통증이 일어날 때 항히스타민제가 효과가 있다. 또  항원(antigen)과 접촉하기 전에 복용을 하여도 효과가 있다. 

△ 1세대 항히스타민제
항히스타민제의 진정작용은 blood-brain barrier를 쉽게 통과하여서 나타나는 일반적인 이상반응이다. 1세대 항히스타민제는 중추신경계에 작용하여 졸림이 심하며, 운동장애, 경련 등이 나타난다. 또 항choline효과(구강 건조, 소변저류, 빈맥, 발기부전, 녹내장, 두통), 항serotonin효과, 항bradykinin효과도 나타난다.

△ 2세대 항히스타민제
2세대 항히스타민제는 중추신경계 H1수용체 및 콜린성 수용체보다 말초 H1수용체에 훨씬 더 선택적인 약물이다. 따라서 진정작용이나 졸림이 없거나 낮고, 항serotonin, 항choline 작용이 낮다.

3세대 항히스타민제는 2세대항히스타민제 약물의 활성형 거울상이성질체(levecetirizine), 대사산물 유도체(fexofenadine, desloratadine)로 부작용이 적고 효능이 향상되었다. fexofenadine은 terfenadine(현재는 퇴출되었음)에 비해 심장 부정맥의 위험 감소와 관련이 있다. 하지만 cetirizine, loratadine에 비해 levocetirizine, desloratdine의 이점에 대한 증거는 없다.

2) H2 antagonist
H2 antagonist는 위산 분비를 위한 내인성 신호 전달 경로의 일부인 위점막 parietal cell에 있는 H2 수용체를 차단함으로써 위산분비억제와 pepsin의 분비도 감소한다. H2 antagonist도 H1 수용체에 친화성을 가지고 있다. 하지만 H2 antagonist의 임상적인 용도는 궤양 치료를 위한 위산분비 억제제로 사용된다.

H2 antagonist의 부작용은 다른 수용체와 교차 반응으로 인한 것이다. 예를 들면, cimetidine을 고용량으로 투여시 androgenic testosterone과 DHT(dihydrotestosterone) 수용체에 길항 작용을 나타내서 가역적인 여성형 유방 발현 가능성이 있다.

다음호에는 히스타민 두 번째 이야기가 이어진다.

참고문헌
리핀코트의 그림으로 보는 약리학, 신일북스, 임동윤역
한 눈에 보는 한 페이지 약학정보, 수원시약사회, 이영은
약학정보원
위키피디아 검색 : histamine, histamine receptor, antihistamine, H1 antagonist, H2 antagonist