음식 섭취, urease, MAO 등에 의해 암모니아 생성
과도하면 중추신경계와 뼈에 영향, 대사성 산증 이어져
암모니아(ammonia, NH3)는 표준 상태에서 특유의 자극적 냄새가 나는 무색의 기체로 존재하고, 물에 매우 잘 녹는다. 암모니아는 알칼리성으로 단백질 변성, 비누화(saponification)반응 등을 일으키면서 인체에 독성을 가지고 있다.
암모늄 이온(ammonium ion, NH4+)은 양전하를 띄는 양이온이다. 성질은 알칼리 이온과 비슷한 성질을 가진다. 암모늄 이온 내의 수소 원자는 알킬기(alkyl group) 또는 다른 유기기(organic group)으로 치환 된 암모늄 이온을 형성할 수 있다. 유기기의 수에 따라 1급, 2급 3급 아민(amine)으로 불리며 유기 암모늄 양이온은 약산이다.
요소(urea, (NH2)2CO)는 무색 무취의 유기화합물로 물에 잘 녹는다. 양서류나 포유류의 소변에 포함되어 있으며, 독성이 없다. 질소 화합물 대사의 부산물인 암모니아는 urea cycle에 의해서 요소로 합성이 된다.
요산(uric acid, C5H4N4O3)은 purine계에 속하는 불용성 질소화합물로 하얀색의 결정 형태를 가지고 있다. purine nucleotides의 대사산물이며 소변의 정상성분이다.
아미노산은 지방이나 탄수화물과 다르게 체내에 저장되지 않는다. 또 인체의 단백질은 일정하게 합성되고 분해된다. 인체는 아미노산을 공급할 목적으로 저장된 단백질은 없고, 필요한 아미노산의 공급은 ①음식 섭취 ②간단한 분자로부터 생합성 ③정상적인 단백질 분해에서 나오는 것을 사용한다.
인체의 아미노산은 다음과 같은 상황에서 산화된다. ① 단백질의 대사과정 중 새로운 단백질 합성에 필요하지 않은 아미노산 ② 과량의 단백질 섭취로 인체의 요구량보다 많은 과잉의 아미노산 ③ 탄수화물이 없거나 적절히 이용될 수 없을 때(기아상태, 당뇨병 등) 세포단백질이 에너지원으로 전환된다.
1. 아미노산의 산화
아미노기(α-amino group)는 아미노산이 산화가 되는 것을 막아 준다. 과잉의 아미노산이나 에너지원으로 사용되는 아미노산이 산화가 되기 위한 필수 과정이 바로 아미노기의 제거이다(self-care와 약국⑪ 피로Ⅴ 참조). 아미노산에서 제거되어 나온 아미노기의 질소는 다른 화합물에 전달(transamination)되거나 배설(deamination)된다. 또 아미노산에서 아미노기의 제거는 α-keto acid(아미노산의 탄소뼈대)를 형성하게 된다. α-keto acid는 TCA cycle에 의해서 에너지로 전환이 된 후 CO2, H2O로 분해되기도 하고, 포도당, 지방산, 케톤체 등으로 전환되기도 한다.
아미노산의 산화는 지방과 탄수화물의 산화와 같은 과정을 거치게 되는데, 다른 점이 있다면 질소의 처리가 반드시 뒤따라야 한다는 것과 케톤체의 생성이다.
2. 암모니아와 pH
암모니아는 다음과 같은 경우에 생성된다. 음식 섭취(과잉의 아미노산), 장내 세균총의 요소분해효소(urease)에 의해서, 음식에 포함된 아민(ammine)이나 신경전달물질로 작용하는 monoamine은 monoamine oxidase(MAO)에 의해서, purine 및 pyrimidine의 분해에 의해서 암모니아가 생성된다.
1) ammonia
아미노산에서 유리된 암모니아(NH3)는 물에 매우 잘 녹는다.
NH3 + H2O ↔ NH4+ + OH-
암모니아는 물에 녹으면서 암모늄 이온(NH4+)이 되고, 수산화 이온(hydroxide ion)을 해리한다. 암모니아는 약한 염기로 작용을 하여서 pH를 상승시키고, 위 반응식은 인체의 pH에 영향을 받으며 pH가 낮으면(수소이온이 높으면) 오른쪽으로 이동한다.
혈중 암모니아가 증가하면 뇌에서 glutamine 합성이 활발해지고, glutamic acid의 감소를 일으킨다. 이 결과 뇌의 TCA cycle의 산화대사가 감소되어 호흡장애나 혼수상태가 일어난다.
2) 요소 urea
동물에서 생성된 암모니아는 체외로 배설이 된다. 물속에 사는 수생동물은 암모니아를 그대로 주위의 물속에 확산시켜 배출함으로써 쉽게 제거할 수 있다. 하지만 육상동물은 암모니아를 독성이 약한 요소로 전환(urea cycle)시켜 소변으로 배출한다. 요소를 체내에 저장할 때는 물에 녹여 희석한 상태로 저장하고 이것이 소변이 된다.
urea cycle은 주로 간(일부 신장에서도 생성)에서 일어나는 반응으로 그림 2와 같은 반응을 가진다. 이 반응은 인체에 유해한 암모니아를 요소로 바꾸어 주면서 ATP를 소모하고, 무엇보다 ①bicarbonate를 소비하고 ②수소이온이 증가하게 된다. 즉, 암모니아에서 요소로의 전환은 수소이온이 증가하면서 혈중 pH를 낮추는 효과가 있다. 이것은 산증(acidosis)이 발생하면 urea cycle에도 영향을 미칠 수 있다는 것이다.
3) 신장에서 ammonia
신장과 pH의 관계는 수소이온의 배설과 bicarbonate의 재흡수로 설명이 된다. 인체의 수소이온은 혈액내에서 free hydrogen ion으로 존재하는 것이 아니라, bicarbonate와 같이 완충액으로 존재한다.
따라서 수소이온은 자유이온으로 신장에서 여과되지 않는다. 수소이온의 배설과 bicarbonate의 재흡수는 그림3과 같이 urinary buffers 즉, phosphate buffer와 ammonium에 의해서 가능하다.
소변의 pH는 배설되는 phosphate의 농도에 따라 달라지며 phosphate의 농도는 음식과 부갑상선호르몬의 농도에 따라 달라진다. phosphate buffer는 인체의 산-염기 균형에 따라 변하지 않고, 산 부하(acid load)가 증가 하더라도 쉽게 증가하지 않는다.
인체에서 산 부하가 증가하면 수소이온의 분비가 증가하고 소변 pH는 5.5까지 떨어진다. 이 때 소변에 존재하는 phosphate는 모두 H2PO4-로 변화하고 더 이상 phosphate로는 수소이온이 배설되지 못한다. 증가된 산 부하에 대한 수소이온의 배설은 주요 작용은 ammonium이 담당하게 된다. ammonium의 생산과 배설은 인체의 산 염기 균형에 반응하여 조절될 수 있기 때문이다.
Ammoniagenesis
ammonium 생성은 근위세뇨관(proximal tubular cells)에서 glutamine은 glutaminase에 의해서 glutamate가 되고 또 다시 glutamate dehydronase에 의해서 α-ketoglutarate가 된다. 이 과정을 통해서 2개의 ammonium ion이 생성이 되고 tubular lumen으로 배설이 된다.
α-ketoglutarate는 phosphoenolpyruvate로 전환이 되고 이어서 glucose(gluconeogenesis)가 된다. 또, CO2도 생성이 되고, CO2는 2개의 bicarbonate를 형성하여서 혈액으로 분비(그림4 (a))된다.
Medullary recycling
ammonium ion이 분비되었다가 재흡수 되는 과정을 말한다. 이 과정을 통해서 ammonia가 간으로 이동하는 것을 막을 수 있다. 만약 ammonia가 간으로 이동을 하게 되면 urea cycle에 의해서 요소로 전환이 되고 이 과정을 통해서 수소이온이 증가하게 되면, 산-염기 균형에 영향을 미칠 수 없다.
ammonium ion과 ammonia는 pH에 따라 변하게 되며 그림4(b)에 있는 ammonia는 상대적으로 pH가 높기 때문이다.
Ammonium Trapping
medullary recycling으로 집합관(collecting tubular cell)에 ammonia 농도가 높아지게 된다. ammonia는 pH농도에 따라 tubular lumen으로 분비가 되고 수소이온과 결합을 하여서 ammonium ion이 된다. ammonium ion은 염소(Cl-)와 결합을 하여서 소변으로 분비된다. 이 작용을 통해서 bicarbonate는 재흡수 된다.
4) ammonia buffer
인체의 산 증가는 과도한 육체 활동, 과도한 단백질 섭취, 탄수화물 대사 이상(당뇨, 저혈당) 등으로 나타난다. ammonia buffer는 인체에 산이 증가하였을 때 산 배설을 촉진하며, 새로운 bicarbonate의 생성과 재흡수를 돕는다. ammonia buffer는 산-염기 균형에 중요한 역할을 하지만, 인체에 문제가 없는 것이 아니다. 과도한 산은 urea cycle에 문제를 일으키고, 신장에서 ammonium ion 생성의 증가로 혈중 ammonia 농도가 높아지게 된다(중추신경계 독성). 또 phosphate의 감소는 뼈에 영향을 미친다. 위에 언급하지 않았지만 aldosterone은 수소이온의 배설을 증가시킨다. 즉, ammonia buffer로 산증이 나타나지 않게 할 수 있지만, 이미 대사성 산증(metabolic acidosis)과 비슷한 증상이 나타난다.
참고
소변 pH가 낮아지게 되면 소변에 녹는 기체의 양이 많아져 거품이 생길 수 있다.
참고문헌
리핀코트의 그림으로 보는 약리학, 신일북스
레닌저 생화학제5판, 월드사이언스
Acid Base Online tutorial, university of connecticut
www.medscape.com, ammonia검색