인구고령화로 인해 치매 유병률이 증가하고 있다. 아직까지 치매는 예방 및 진행을 지연시키는 치료가 최선의 치료로 알려졌다. ASCOMALVA 임상연구 2년 추적관찰 중간분석 결과 donepezil 단독요법에 비해 choline alphoscerate과의 병용요법이 치매의 진행을 지연시켜 줄 수 있는 것으로 밝혀져 이에 대해 자세히 살펴보았다. <편집자 주>

좌장: 최석광 (단원병원)
패널: 김종호 (단원병원), 한민수 (단원병원), 윤도영 (단원병원), 김동호 (기둥병원), 정환모 (센트럴병원)

ASCOMALVA 임상연구 2년 추적관찰 중간분석 결과 – 대아의료재단 안재흥
연구 개요 (목적, 환자군, 연구방법, 평가)

▲ 안재흥(대아의료재단)

본 연구는 약효 및 안전성 측면에서 연구결과가 긍정적인 것으로 밝혀져, 2014년부터 2016년까지 2년으로 예정되어있던 연구를 2018년까지 4년간 진행하는 것으로 연장되었다. 본 연구는 허혈성 뇌질환을 동반하고 있는 알츠하이머병 환자에서 콜린성 전구물질 (cholinergic precursor)과 cholinesterase 억제제 (ChE-I)가 치료 효과를 강화할 수 있는지를 살펴보고자 고안되었다.

최초 임상에서는 59~93세 (평균 77세)의 환자 210명이 추적관찰 되었고, 연장된 임상에서는 113명을 추적관찰 하였다. 이들 연구대상자들은 ARWMC (age-related white-matter changes) 척도 2점 이상이면서 다양한 혈관 위험인자 (고혈압, 당뇨병, 비만, 허혈성 심질환, 이상지질혈증, 고호모시스테인혈증, 흡연, 뇌혈관 사고의 기왕력 및 심뇌혈관 질환의 가족력) 중 2개 이상을 수반하고 있었다.

다기관, 무작위, 위약대조, 이중맹검 임상으로, donepezil 10 mg/day + choline alphoscerate 1200 mg/day의 활성 치료군과 donepezil 10 mg/day + 위약의 대조군을 3개월, 6개월, 9개월, 12개월, 18개월, 24개월차에서 비교하였다. 전반적인 인지기능 상태는 MMSE (Mini‐Mental State Evaluation)과 ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale Cognitive subscale)에 근거하여, 일상생활에서의 불편함은 BADL (Basic Activities of Daily Living)과 IADL (Instrumental Activities of Daily Living)에 근거하여 평가했으며, 신경정신 증상의 중증도 및 간병인 스트레스도 NPI-F (Neuropsychiatric Inventory of severity)와 NPI-D (Neuropsychiatric Inventory of caregiver distress)를 사용해 평가하였다.

연구 결과 (MMSE, ADAS-cog, BADL, IADL, NPI-F 및 NPI-D, 내약성)
연구진은 donepezil 10 mg/day + choline alphoscerate 1200 mg/day의 활성 치료군과 donepezil 10 mg/day + 위약의 위약 대조군의 MMSE 변화를 2년간 추적관찰 하였다. 그 결과 MMSE 점수의 경우, 위약 대조군은 계속해서 감소하는 양상을 보이는데 비해 활성 치료군은 치료 시작 후 6개월차까지 오히려 증가하는 소견을 보이며, 두 군 간 점수차는 시간이 지날수록 더 큰 차이를 보였다.

마찬가지로 ADAS-Cog 점수 또한 활성 치료군에서 더 적은 변화를 보였다. 중간분석 결과에서도 두 군 간 차이가 컸기 때문에 4년 추적관찰 결과에 귀추가 주목된다. 기본적인 일상생활 수행 능력을 보여주는 BADL의 경우, 6개월차까지는 두 군간 차이가 없었으나 12개월차부터 유의한 차이를 보이기 시작해 24개월차에서는 상당한 차이를 보였으며, 도구를 활용한 일상생활 수행 능력을 보여주는 IADL도 12개월차부터 유의한 차이를 보이기 시작해 24개월 차에서 상당한 차이를 보였다. NPI-F와 NPI-D 역시 시간경과에 따라 두 군 간 차이가 점점 커지는 양상을 보였다.

이상의 데이터를 근거로 2년 중간분석 결과를 종합해보았다. MMSE 점수와 ADAS-Cog 점수를 기반으로 두 군 간 인지기능의 차이는 베이스라인 MMSE 점수가 20-18점 사이의 경증 치매 환자에서 가장 확실한 차이를 보였다. [그림] 마찬가지로 BADL과 IADL 역시, 베이스라인 MMSE 점수가 20-18점 사이의 경증 치매 환자에서 가장 확실한 차이를 보였다. 그러나 NPI-F와 NPI-D는 MMSE 점수가 24-21점으로 높았던 환자에서 유의한 차이를 보였으며, 중증 치매 환자에서는 큰 차이가 없었다. MMSE 10점 미만의 중증 치매로 진행되기까지 시간은 위약 대조군에 비해 활성 치료군에서 2배 정도 지연되는 소견을 보였다. 이상반응 발생은 두 군이 비슷하였으며, choline alphoscerate 추가로 인해 부작용이 더 증가하는 것은 아닌 것으로 밝혀졌다.

▲ [그림] 활성 치료군과 위약 대조군의 2년 중간분석에서 나타난 인지기능 차이

논의 및 결론
2년에 걸친 추적관찰 결과 donepezil 단독요법에 비해 choline alphoscerate과의 병용요법은 치매 진행을 지연시켜주는 효과가 있으며, 특히 인지기능 개선 효과는 경증 치매 환자에서 더 확실한 차이를 보였다. 즉, 허혈성 뇌혈관 손상이 있는 알츠하이머병 환자에서 ChE-I와 choline alphoscerate 병용요법은 콜린성 약효를 증강시키는 효과가 있었다. 이처럼 2년 단기 추적관찰에서도 매우 긍정적인 결과를 확인할 수 있었기 때문에 앞으로 보다 심도 깊은 연구를 통해 치매 환자 치료에 보다 확실한 근거를 제시할 수 있기를 바란다.

Discussion

▲ 최석광(단원병원) 좌장

좌장(최석광): 실제로 임상에서 ChE-I와 choline alphoscerate 병용요법을 많이 사용하는가?

김동호: 많이 쓰는 편이다. 어차피 donepezil이나 memantine만으로는 증상조절이 어렵기 때문이다. 다만, choline alphoscerate과 병용요법 시 보험 적용을 받을 수 있는지가 궁금하다.

학술부: 가능하다. 뇌 대사 개선제의 경우 1종까지 보험적용을 받을 수 있다.

좌장(최석광): 강연에서 소개한 ASCOMALVA 임상에서는 choline alphoscerate 1200mg/day를 투여했는데, 그렇다면 4T를 처방한 것인가?

학술부: 1T가 400mg으로 3T를 처방했다.

좌장(최석광): 하루에 3T를 꼬박꼬박 챙겨 먹을 수 있는 환자들이 사실 많지 않다. 개인적으로 모친도 현재 치매로 13년째 투병 중이신데, 하루 한 번 정도는 본인이 챙겨 먹지만 나머지 한 번은 옆에서 챙겨줘야 했다. 이렇게 치료를 지속적으로 해서 그런지 그 동안은 큰 진행이 없다가 올해부터 증상이 심해지는 경과를 보이셨는데, 확실히 ChE-I 단독요법에 비해 보조적인 치료를 병행하면 진행을 억제할 수 있을 것으로 보인다.

학술부: Choline alphoscerate 1200mg에서 가장 양호한 효과를 보였기 때문에 모든 임상이 이 용량으로 진행되었다. 실제 임상진료 현장에 계신 선생님들에 의하면 대부분의 환자들이 하루 2번 약을 복용하는 경우가 많아서 아침에 2T, 저녁에 1T로 처방하고 있다.

윤도영: 그렇게 처방해도 효과는 동일한가?

학술부: 실제 사용해본 선생님들께서는 효과에 차이는 없다고 하셨다.

한민수: 제형의 크기는 어느 정도인가?

김동호: 사실 약 크기는 큰 편이다. 노인들은 연하기능이 떨어지는 경우가 있어서 크기가 더 작았으면 좋겠다.

좌장(최석광): 여름에 실온 보관할 경우 약이 녹기 때문에 반드시 냉장보관 해야 한다는 점도 환자 입장에서는 불편할 수 있다.

학술부: 그러한 불편을 개선한 정제를 개발하여 올해 12월부터는 덕용포장 정제가 출시된다. 하지만 제형 크기는 기존 연질캡슐이 더 작고 정제가 더 크다. 워낙 인습성이 강한 제품이고, 올 여름이 워낙 더웠기 때문에 약이 녹았다는 불편접수가 많았던 것 같다. 현재 donepezil과 choline alphoscerate의 복합제에 관한 제3상 임상이 진행 중에 있으며, 추적관찰이 60% 정도 완료된 상태이다. 총 13개 기관에서 진행 중인데, 약효에는 모두 만족하고 있다.

좌장(최석광): 하루에 몇 번 복용하는가?

학술부: Donepezil/choline alphoscerate 5mg/600mg을 1일 2회 복용한다. Donepezil 용량을 보다 다양하게 하는 것이 좋겠다는 의견을 주셨는데, 일단 복합제에 대한 사용허가를 획득하면 다른 용량에 대한 사용허가는 추가로 신청하면 된다.

정환모: Donepezil 제형이 23mg까지 나온 것으로 알고 있다.

학술부: 그렇다. 하지만 23mg은 특허 문제가 있어 아직은 복합제로 만들 수 없다. 2020년 출시를 목표로 현재 여러 방면에서 노력하고 있다.

정환모: 실제 출시되면 임상에서 처방될 가능성이 매우 높을 것으로 예상된다. 다른 제조사에서 제품 출시 계획이 없는가?

학술부: 다른 제조사에서는 계획이 없다. ASCOMALVA 연구 결과를 근거로 국내 임상시험을 시도해보기로 하였다. 일단 임상시험에만도 비용이 많이 들어가기 때문에 다른 회사의 경우 아마도 저희가 제품을 출시하면 생동성시험만 해도 되는 복제약 생산을 고려하고 있을 것이다.

안재흥: 평가지표도 ASCOMALVA 임상과 동일한가?

학술부: 그렇다. 그래서 임상 진행 및 분석에 시간이 많이 소요되고, 환자 추적관찰이 힘들다.

안재흥: ASCOMALVA 임상을 보면 최고령자가 93세이던데, 초고령 환자는 사실 추적관찰 기간 동안 생존해있을지도 의문이다.

학술부: 실제로 임상시험 중에 돌아가신 분들도 많다고 들었다.

한민수: 임상시험 중에 사망한 환자는 없다고 하지 않았는가?

학술부: 부작용으로 사망한 사례가 1건 있었다.

한민수: 추적관찰이 소실되는 경우도 있을 것 같다.

정환모: 절반 정도는 도중에 추적관찰이 소실되는 것으로 알려졌다.

김종호: 가장 심각한 부작용은 무엇인가?

학술부: 정신이 맑아져서 잠이 잘 안 온다는 부작용이 있다. 실제 처방을 많이 하시는 분들은 소화제처럼 사용이 편하고, 특히 가성 치매에는 처방할 약이 없는데 가성 치매에도 편하게 처방할 수 있는 점이 장점이라고 하셨다. 부작용이 거의 없는 점도 장점이다. 85%가 이산화탄소로 배설되기 때문에 우려할만한 부작용이 없다.

좌장(최석광): 그렇다면 호흡기로 배설된다는 것인가?

학술부: 그렇다.

좌장(최석광): 오늘 강의 잘 들었다. 연구가 완료되어 4년 분석결과가 어떻게 나올지 귀추가 주목되며, 치매 환자 치료에 앞으로 큰 도움이 될 수 있을 것이라 생각된다.

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