치매와 불면증은 연령증가에 따라 유병률도 증가하는 전형적인 노인성 질환으로, 인구고령화로 인해 신경과 영역에서 이 두 질환의 치료에 대한 관심이 증대되고 있다. 이에 신경과 전문가들을 모시고, 이 두 질환의 치료에 대해 논의해보는 시간을 가졌다. (편집자 주)

좌장: 김응규 교수 (부산백병원)
패널: 김여정 (센텀이루다병원), 안준성 (동의의료원), 이웅(구포성심병원), 임정철 (맥켄지화명일신기독병원), 장철원 (맥켄지화명일신기독병원), 정은주 (부산백병원), 최원철 (좋은삼선병원)

ASCOMALVA 임상연구 2년 중간분석 결과 - 부산백병원 서정화 교수

뇌신경전달에 작용하는 신경전달물질 중 대표적인 것 중에 하나인 acetylcholine은 특히 치매와 깊은 관련이 있다. 이러한 치매를 유발하는 병인으로는 알츠하이머병이 50%를 차지하며 혈관질환이 20~30%, 알츠하이머병을 제외한 퇴행성 질환이 10%, 그 외 기타가 10%를 차지한다. 알츠하이머병은 acetylcholine의 작용과 관련이 있다고 알려졌기 때문에 콜린 기능을 향상시키는 전략이 치료법으로 활용되고 있다. 이에 acetylcholine 전구물질 공급, cholinesterase 억제, 시냅스-후 부위에 존재하는 수용체의 감작을 높이는 방법이 이론적으로 제시되고 있으며, 이 중 acetylcholine 전구물질 공급 및 cholinesterase 억제가 주로 사용되고 있다.

또한 혈관성 치매는 노화와도 관련이 있지만 콜린 기능이상에 의한 알츠하이머병과도 유사하다. 따라서 콜린성 전구물질 공급 및 ChE-I는 치매를 효과적으로 치료할 수 있을 것으로 기대되며, ASCOMALVA 임상시험은 이러한 이론에 기반을 두고 진행된 연구라 할 수 있다. 이에 연구자들은 허혈성 뇌혈관질환을 동반한 알츠하이머병 환자에서 콜린성 전구물질과 ChE-I의 병용이 콜린 작용 강화를 통해 치료효과를 기대할 수 있다는 것을 목표로 본 연구를 수행하였다. 논문에는 언급이 없지만 아마도 단순 알츠하이머병 환자보다 뇌혈관질환이나 그와 관련된 위험인자를 동반한 알츠하이머병 환자에서 acetylcholine이 부족하거나 그와 관련된 병태생리학이 증대되었다는 가정도 일부 작용했으리라 생각된다.

연구대상자들은 ARWMC (age-related white-matter changes) 척도 2점 이상이거나 혈관 위험인자 중 2개 이상을 수반하고 있는 알츠하이머병 환자로, 총 210명 (남성 78명과 여성 132명)이 연구에 등록되었고, 113명이 2년 추적관찰을 완료하였다. 다기관 무작위 위약대조 이중맹검 연구로, donepezil 10mg/day+choline alphoscerate 600mg bid/day의 적극적 치료군과 donepezil 10mg/day+위약의 대조군을 비교하였다. 인지기능을 대변하는 MMSE (Mini‐Mental State Evaluation) 점수가 대조군은 베이스라인 대비 유의하게 감소한 것에 비해 적극적 치료군에서는 초반에는 개선되는 소견을 보였고 이후 감소폭도 크지 않았다. 점수가 높을수록 인지기능이 감소함을 보여주는 ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale Cognitive subscale)의 경우 두 군 모두 베이스라인 대비 유의한 증가를 보였으나 대조군은 급증한 소견을 적극적 치료군은 보다 완만한 상승 소견을 보였다.

마찬가지로 양 군 모두에서 BADL (Basic Activities of Daily Living)과 IADL (Instrumental Activities of Daily Living)의 유의한 감소가 나타났으나 대조군에 비해 적극적 치료군에서 그 감소폭이 적었다. 또한 신경정신 증상과 간병인 스트레스를 대변하는 NPI-F (Neuropsychiatric Inventory of severity)와 NPI-D (Neuropsychiatric Inventory of caregiver distress)가 대조군에서는 모두 유의하게 증가하였으나 적극적 치료군의 경우 베이스라인 대비 약간 감소하거나 거의 차이가 없는 소견을 보였다(그림 1). 흥미롭게도 인지기능은 계속해서 감소하지만 NPI는 베이스라인 수준을 유지할 수 있는 것으로 보여 치매 치료에 실제적 도움을 준다고 할 수 있다.

연구진은 MMSE 점수에 따른 하위군 분석도 하였다. 그 결과 특히 MMSE 점수 20-18점 사이의 하위군에서 대조군과 위약군의 MMSE 및 ADAS-Cog 점수 차이가 큰 소견을 보였으며, 이러한 소견은 ADL (BADL과 IADL) 및 NPI (NPI-F와 NPI-D) 점수에서도 재현되었다. 따라서 donepezil 단독요법에 비해 donepezil과 choline alphoscerate의 병용은 MMSE 10점 미만의 중증 치매로 진행하기까지 시간을 연장시켜주는 효과가 있다. 아울러 2년의 치료기간 동안 치료를 중단한 비율 또한 유사하여 내약성 면에서도 두 군 간 차이가 없었다. 결과적으로 donepezil과 choline alphoscerate의 병용에 비해 donepezil 단독요법에서 점진적 치료반응의 감소가 더 심하였고, 치료 효과는 경증 치매 환자에서 더 좋은 소견을 보였지만 인지기능의 손상이 진행된 환자에서도 치료 효과를 기대할 수 있었기 때문에 치매 치료에서 ChE-I를 사용할 때 choline alphoscerate와 같은 콜린 전구물질을 병용하는 것이 뇌혈관질환을 동반한 알츠하이머병 환자에서 더 개선된 치료 효과를 볼 수 있다. 이러한 소견은 2년 중간분석 결과로 최종분석 결과가 남아있지만, 그 결과가 크게 달라질 것으로 예상되지 않기 때문에 치매 환자 및 보호자들에게 도움이 될만한 데이터로 가치가 있다.

불면증의 이해와 치료 - 부산백병원 지기환 교수

수면은 외관적으로 주위환경에 대해 반응하지 않고, 감각이나 반사기능이 저하된 상태를 말하는 것으로, 생리 및 행동 과정이 매우 복잡하게 얽혀있으며, 혼수상태 (comma)와 달리 생리적, 반복적, 가역적이다. 과거에는 이러한 상태를 주로 행동 위주로 측정했으나 1910년 이후로 뇌전위도 측정하고 최근에는 neuronal state까지 측정이 가능하다. 처음 EEG가 도입되었을 때에는 각성과 수면의 구별만 가능했었으며, 1950년대 들어서 NREM과 REM 수면의 구별이 가능해졌다.

각성상태에서는 교감신경 작용과 대사가 증가하며, 자극에 대한 반응이 적절히 일어나고 뉴런 활성이 증가한다. 이에 비해 NREM 수면에서는 체온과 대사, 근육 긴장도, 청각/촉각/호흡 자극에 대한 반응이 감소하며, 성장호르몬과 prolactin은 증가하고 TSH (thyroid stimulating hormone)는 감소하며, 조직 재생 및 에너지 복구가 이루어진다. 교감신경계 활성이 간헐적으로 증가하는 phasic REM을 제외하고 REM 수면에서는 부교감신경이 항진되고 교감신경이 감소하며, 근긴장이 소실되고, 체온 및 대사가 감소하며, 뇌대사가 증가한다.

수면은 행동 상태에서 예측 가능한 패턴을 보인다. 대개 10~15분 이내 잠이 들고, 이 기간이 5분 이내로 짧아도 문제가 있다고 봐야 한다. 첫 번째 REM 수면은 잠이 들고 90~120분 사이에 10~20분쯤 지속되고 이후 2시간 간격으로 반복되면서 지속기간도 증가한다. 여러 수면단계 중 얕은 수면인 N1은 5% 미만이어야 정상이고, 활동적 수면인 N2가 50%, 중간에 잠깐씩 깨는 (WASO) W는 5~10% 미만, 깊은 수면인 N3는 15~20%, REM 수면인 R은 20~25% 사이로 일정하게 유지되어야 한다. REM 수면의 증감은 주로 약물 효과와, N1 증가는 수면의 질 감소와, N1과 W의 동반상승은 불면증과 관련이 있다. 수면은 활동적 과정이 계속해서 변화하기 때문에 노화 때문인지 아니면 질병 때문인지 잘 구별할 필요가 있다(그림 2). 일반적으로 노화로 인한 수면 활동은 여성이 남성보다 민감하기 때문에 불면증에 취약하다.

수면-각성 주기는 circadian system이 주요 기능을 하며, 24.2시간 정도이기 때문에 어둠 속에서는 뒤로 밀리게 되어 있지만 빛을 매개로 외부환경과 맞추게 된다. 생체시계는 SCN (suprachiasmatic nucleus)내에 위치하며, 온도/호르몬/피로와 circadian rhythm은 상호 영향을 주고받는다. 항상성 기전이 함께 작용하여 각성시간이 길어지면 수면 요구도 증가한다. 이 외에 REM과 NREM 수면 사이 균형에 관여하는 ultradian rhythm도 수면-각성 주기와 관련이 있다. 하지만 각성이 지속되면 신경행동학적 기능 손상, 성장호르몬 감소, 열량소모 증가, 전사 효과 (미토콘드리아 기능, 시냅스 가소성, 포도당 대사)와 같은 문제가 발생할 수 있다. Ancoli-Israel이 65세 이상 9,000명을 대상으로 조사한 바에 따르면 문제가 없다고 보고한 사람은 12%에 불과하였으며, 대다수는 잠들거나 계속해서 자기 어려움 (43%), 몽유병처럼 밤에 걸어 다님 (30%), 낮잠 (25%)을 비롯한 다양한 수면 문제를 가지고 있었다.

노화가 진행되면서 잠들기 어렵고, circadian rhythm이 빨라지며, 총 수면시간이 감소하며, N1과 N2에 해당하는 얕은 수면이 증가하고, REM 수면의 양도 감소하며, 낮잠 시간이 증가하는 등으로 인해 수면장애가 동반될 확률이 증가한다. 수면장애 예측인자로는 약물, 신경정신과적 손상, 원발성 수면장애, 건강상태 악화가 있으며, 지속인자에는 사회적 고립, 사별, 은퇴, zeitgeber 소실 등이 있다.

불면증이란?
불면증은 가장 흔한 수면장애로서 성인의 30~45%와 노인의 약 50%에서 발생하며, 환자의 2/3가 여성으로, 실제 진단 및 치료 환자는 많지 않다. 유병률과 중증도는 연령에 따라 동반상승 한다.

아직 불면증의 정의는 명확하지 않는데, 잠자기 위한 기회와 환경이 적절하게 조성되어 있고 (피로, 주의집중이나 기억력 손상, 기분장애, 낮잠, 의욕저하, 두통이나 위장관장애, 수면에 대하 우려 등과 같은) 유의한 주간 손상이 없음에도 불구하고 잠들기 힘듦 (잠드는데 오래 걸림), 수면을 유지하기 어려움 (자주 깸), 너무 일찍 일어남, 잠을 제대로 못 잔 것 같음의 4가지 중 1개 이상에 해당하는 것으로 정의한다. 3년 전까지만 하더라도 병인 (1차성과 2차성) 및 지속기간 (일시적, 최대 21일까지 간헐적 및 만성적)에 따라 분류하였으나 DSM-V부터 병인에 따른 분류를 없애고 ‘불면증 장애’로 통칭하며, 병인에 상관없이 단기 및 만성 (>3개월)로 분류하고 있다. 불면증을 평가할 때에는 수면의 시간적 측면, 수면의 양과 질적 측면, 행동 및 환경인자 등을 두루 고려해야 한다.

CBT (cognitive behavior therapy)는 대표적인 치료법 중 하나로, 이러한 중재 중 수면위생에 관한 교육 (카페인과 니코틴 같은 자극을 피하며, 수면 6시간 이내에 운동금지)은 큰 효과를 기대하기 어렵지만, 자극 통제 (졸릴 때만 침실로 가고 수면 이외의 용도로는 침실을 사용하지 않는 것, 기상시간 알람을 맞춰놓고 snooze 버튼을 비활성화하며, 낮잠 금지) 및 수면제한요법 (잠에 드는 시간과 기상 시간을 엄격하게 설정)은 매우 효과적이다. 그 외 이완훈련, 인지요법, 인지행동요법과 같은 중재도 있으나 큰 효과를 기대하기는 어렵고 자극통제와 수면제한요법의 핵심 기법을 혼용하는 불면증 간소 행동치료는 효과적이며, 외래진료에서도 가능한 치료법으로 알려졌다.

대개는 약물치료와 병행해야 효과적인데, 불면증에 처방할 수 있는 약물로는 benzodiazepine receptor agonist가 대표적이며 특히 zolpidem은 지속시간이 3~4시간에 불과하기 때문에 안전한 약물이며, 수면 유지에는 효과가 없지만 수면 잠복기 (sleep latency)는 확실하게 감소시킨다. Hypnotics로 melatonin은 장기적 안전성 면에서 우수하지만 비싸고 비릿한 맛, 3주 이상 복용해야 효과가 나타난다는 단점이 있으며, doxepine은 melatonin에 비해서는 효과가 빠르게 나타나지만 부작용이 문제가 될 수 있다. GABAA receptor enhancer는 수면구조를 변경하여 델타 및 REM 수면을 억제할 수 있으며, 인지기능 손상 및 특히 자세 불균형을 유발해 낙상 및 사고의 위험이 있으며, 반동작용 (rebound effect)이나 내약성의 문제도 있다.

증례보고
Case 1 (51세 여성): 불면증은 10년 정도 되었으며, 1년 정도 약 복용을 안 한적이 있는 환자로, clonazepam, alprazolam, trazodone, ethyl loflazepate 등 타 병원에서 처방 받은 약을 자가복용 하고 있었으며, 흡연자였고, 수면일기에서 잠은 잘 잔 날과 그렇지 않은 날이 교대로 나타나는 패턴을 보였다. 금연 및 수면제한요법을 지시하였으며, 약물은 clonazepam 0.5mg HS, trazodone 75mg HS, alprazolam 0.5mg HS, zolpidem 10mg HS, ethyl loflazepate 2mg 등에서 3개월 후에는 clonazepam 0.25mg, trazodone 50mg, buspirone 5mg bid, zolpidem CR 6.25mg, melatonin PR 2mg으로 줄였으며 수면의 양과 질도 개선되었으나 아직 더 치료가 필요한 상태이다.

Case 2 (28세 여성): 교대근무를 하는 간호사로 1년 전부터 잠을 잘 못 잔다고 하였다. 현재 zolpidem 10mg, clonazepam 1mg, trazodone 50mg, lorazepam 2mg, flunitrazepam 2mg을 복용 중이고 원래 예민한 편이라고 하였다. 복용하는 약이 너무 많았기 때문에 점진적으로 약을 줄였고, WASO가 감소하는 대신 수면시간은 증가하는 호전을 보이고 있으나 치료가 더 필요한 상태이다.

불면증은 치료이력이 없는 신환일수록 benzodiazepine계 또는 Z-drug 복약을 꺼리는 사람일수록, 치료에 대한 동기부여가 확실한 사람일수록 치료가 잘 된다. 하지만 그럼에도 불구하고 대부분의 불면증 환자들이 동기부여가 잘 되지 않아 약을 줄이기 어렵기 때문에 CBT만으로는 치료가 어렵다. 따라서 오랫동안 불면증으로 고생하고 있는 환자들은 보다 전문적인 치료를 받도록 하는 것이 바람직하다.

Discussion

좌장(김응규): 5분 이내에 잠드는 것이 왜 비정상인가?

지기환: 수면장애나 만성적인 부분수면박탈이 동반된 상태이기 때문이다. 하루 3~4시간만 자고 5분 이내 잠들면 정상이지만, 7~8시간 자면서 5분 이내 잠들면 문제가 있다.

장철원: 약을 줄일 때 melatonin은 어떻게 사용하는 것이 좋은가?

지기환: 기존에 사용하던 약을 그대로 사용하면서 melatonin을 추가하고, 최소 3주 이상 경과한 후에 약을 줄인다. 바로 감량하면 모두 실패한다.

장철원: Doxepine도 melatonin처럼 계속 사용하는가?

지기환: 아니다. 유도(induction)만 한다.

안준성: 만약 유도 효과가 없다면?

지기환: 반응이 없는 것이며, 실제 사용해보면 부작용으로 다음날 아침 hang-over가 있다. Doxepine이 예전에는 항우울제로 고용량을 사용하다가 저용량이 수면을 촉진한다고 하여 불면증에 사용하는데 반응이 환자마다 다르며, 효과도 신속하게 나타난다. 이에 비해 melatonin은 효과가 늦게 나타나기 때문에 계속해서 환자들을 설득하면서 치료를 지속해야 하는 단점이 있다.

좌장(김응규): 주로 어떤 환자에서 melatonin이 효과적인가?

지기환: 결과적으로 zolpidem 복약을 중단하고 싶어하거나 꺼리는 환자에서 효과적이다. 이때 zolpidem은 점진적으로 줄여나간다.

김여정: Zolpidem도 반동작용이 있는가?

지기환: 없다고 하지만 있다. 1T에서 1/2T, 그리고 1/4T까지 점진적으로 줄인다.

이 웅: Zolpidem 부작용이 나타나면 바로 중단하는가? 유지하기가 어렵다.

지기환: 주로 속방정에서 부작용이 나타나므로, 장기간 안정적으로 유지하려면 CR 제형을 처방한다. 또한 속방형 제형 10mg이나 CR 제형 12.5mg은 처음부터 사용하면 안 되고, 그 절반 용량을 시작용량으로 사용한다

학술부: 치매환자 중에도 불면증이 동반된 경우가 있는가?

지기환: 많다.

임정철: 뇌혈관질환을 동반한 치매 환자에게 choline alphoscerate 처방은 문제가 없지만 젊은 사람에서 집중력 부족이나 기억력 감소를 호소하여 choline alphoscerate를 지속처방 할 경우 상병코드를 어떻게 해야 하는가?

학술부: 경도인지장애로 기입해도 큰 문제는 없다.

장철원: 나중에라도 환자가 사보험에 가입할 경우 신경과 약을 처방한 이력이 있으면, 그 이유를 명확히 밝혀야 하는데 그때 문제가 될 소지가 있다.

학술부: 그런 경우에는 문제가 되지만, 통상적으로 60~65세 이상은 경도인지장애로 기입해도 될 것 같다.

좌장(김응규): 두통으로 코드를 잡는 것도 안 될 것 같다.

장철원: 60세 이하에서 집중력 및 기억력 저하를 호소하면 어떤 약을 처방하는가?

최원철: 비급여로 choline alphoscerate를 쓰면 안 되는가?

정은주: Choline alphoscerate을 처방하는데 비급여로 처방할 때도 있고, 급여로 처방할 때는 피로감이나 어지럼증으로 코드를 잡을 때도 있는데, 아직 삭감된 적은 한 번도 없다. EMR 코드보다 진단서를 적을 때가 더 문제이다.

좌장(김응규): 추후에 만약에라도 법적인 분쟁이 발생할 경우 문제가 될 수 있다.

장철원: 현재 donepezil과 choline alphoscerate의 복합제가 출시되어 있는가?

학술부:  지금 3상 임상시험이 진행 중에 있다.

좌장(김응규): 이만 강의를 마무리하겠다. 늦은 시간까지 참석해주신 분들께 감사 드린다.