Donepezil은 가장 널리 쓰이는 뇌 대사 개선제이지만 장기 투여할수록 효과가 저하되는 한계가 있다. 이런 단점을 보완하기 위해 acetylcholine의 전구체가 되는 choline alphoscerate를 함께 투여하는 전략이 고려되었고, 그 임상적 유용성을 입증하는 ASCOMALVA 연구의 중간 결과가 발표되어 주목 받고 있다. ASCOMALVA 연구를 중심으로 보다 효과적인 뇌 대사 개선제로서 donepezil/choline alphoscerate 병용 요법에 대해 살펴보았다. (편집자 주)

좌장 : 이영배(가천길병원)
연자 : 심동석(검단탑병원)
패널 : 윤혜원(인하대병원), 박희권(인하대병원), 성영희(가천길병원), 고영채(사랑병원), 손석우(PM)

글리아타민 정/연질캡슐 기본 제품 정보 -(대웅바이오)
글리아타민은 choline alphoscerate 400mg을 함유하고 있으며, 정제와 연질캡슐 2가지 제형이 시판 중이다. 8월경 주사제가 출시될 예정이고 내년에는 고형제를 복용하기 어려운 고령 환자를 위해 액제가 출시될 예정이다. 또한 donepezil/choline alphoscerate 복합제에 대한 임상 연구도 진행 중이므로, 연구 결과에 따라 발매를 검토할 계획이다. 글리아타민은 1회 400mg을 1일 2~3회 경구 투여하며, 뇌 대사 개선제로서의 효능·효과 이외에도 정서 불안, 자극 과민성, 주위 무관심, 노인성 가성 우울증에 대한 적응증도 갖고 있다. choline alphoscerate는 체내에서 choline과 glycerophosphate로 대사되며, choline은 acetylcholine의 전구체가 되고 glycerophosphate는 세포막 인지질 합성을 도와 신경 세포막을 보호하는 작용을 한다. choline alphoscerate는 경구 투여 시 흡수율이 88%정도이고 혈중 농도의 45%가 BBB(blood brain barrier)를 통과하는데, 이는 뇌 대사 개선제 중 중추신경계로의 약물 분포도가 매우 높은 것이다. 경구 투여 시 장점막 효소에 의해 대사되면, 주로 폐를 통해 CO2 형태로 배설되므로 간이나 신장에 대한 영향이 거의 없다.

주요 임상 연구 자료도 살펴보자. choline alphoscerate의 ADAS-Cog 개선 효과를 위약과 비교한 임상 연구에서 약 6점의 유의한 차이를 보였다(p<0.001, Clin Ther 2003). Acetyl-l-carnitine과의 비교 연구에서 약물 투여 6개월 후 GDS 개선 환자 비율은 choline alphoscerate 투여군이 유의하게 높았고(p<0.05), 악화된 환자 비율은 더 낮았다(Drugs Aging, 1993). 또한 치매 환자의 행동 장애(ADAS-Behav)도 위약 대비 유의하게 개선시켰고(p<0.05, Clin Ther 2003), 우울감(SCAG-Depression)도 의미 있는 개선 효과를 보여주었다(p<0.001, New Trends Clin Neuro Pharamacol, 1991).

ASCOMALVA 연구는 donepezil 단독 요법과 donepezil/choline alphoscerate 병용 요법을 비교하였는데, 2년 후 donepezil/choline alphoscerate 병용 요법군의 MMSE 점수 변화가 donepezil 단독 요법에 비해 유의하게 적었고(p<0.05) 일상생활 기능을 반영하는 IADL 점수 저하 도 유의하게 적었다(p<0.05, J Alzheimers Dis, 2014). 아울러, 이 연구에서 choline alphoscerate/donepezil 병용요법은 donepezil단독과 비교 시 중증 치매로의 진행 시간을 2배 이상 지연시키는 것으로 추정되었다. 또한 약 800여 명의 피험자를 대상으로 choline alphoscerate 투여 중 이상반응 발생률을 평가한 연구를 보면, 이 중 약 38명의 환자에서 1개월 이내에 경미한 이상 반응이 발생하였는데, 대부분이 소화기계 증상(가슴쓰림, 오심 등)과 신경정신계 증상(불안, 두통 등)이었다. 그러나 약물 복용을 지속하면서 3개월 후에는 모두 저절로 호전되었다(New Trends Clin Neuro Pharamacol, 1991).

현재 시판 중인 뇌 대사 개선제인 acetyl-l-carnitine, oxiracetam, nicergoline과 비교할 때 choline alphoscerate만이 ‘감정 및 행동변화’, ‘노인성 가성 우울증’에 대한 적응증을 갖고 있으며, 간장애 환자와 신장애 환자에게도 안전하게 투여할 수 있다는 장점이 있다.

결론적으로 choline alphoscerate는 혈중 농도의 45%가 BBB를 통과할 정도로 뇌에 대한 분포율이 높고, 인지 기능 개선 작용이 입증되었으며 치매 환자의 행동 장애 및 우울감을 개선시킬 수 있다. 아울러, 치매 진행 속도를 지연시키는 것으로 추정되며 안전성이 우수한 뇌 대사 개선제라고 할 수 있겠다.

ASCOMALVA 연구의 중간 결과에 대한 고찰 -(검단탑병원 신경과, 심동석)

ACSOMALVA 연구는 2012년 1년 결과가 발표되었고, 2014년 2년 차 중간 연구 결과가 J Alzheimer’s Dis에 발표되었다. 이 연구는 약 200여 명의 피험자를 모집하고자 하였으나 2년 연구를 완료한 피험자 수는 113명이었다. 중요한 신경 전달 물질인 acetylcholine을 증가시키면 인지 기능이 향상될 것이라는 ‘choline therory’에 기반하여, 다양한 choline precursor가 치매 치료제로 이용되다가 acetylcholinesterase inhibitor인 donepezil이 치매 치료제에 본격적으로 쓰이게 되었다. 비교적 초기에 개발된 acetylcholinesterase inhibitor나 choline precursor는 임상 연구에서 유의한 효과를 입증하지 못한 경우가 많았으나, ASCOMALVA 연구에서 기대했던 것 보다 유효성이 우수한 것으로 평가되어 주목 받고 있는 것으로 보인다.

연구 개요 및 방법
고령 치매 환자들은 뇌혈관 질환을 동반하고 있을 가능성이 크므로 이 연구는 뇌혈관 질환을 동반하고 있는 알츠하이머 치매 환자들을 대상으로 하였다. 또한 ARWMC(age-related white matter changes) 2점 이상이고 혈관 위험 인자(고혈압, 당뇨병, 비만, 허혈성 심질환 등)를 2가지 이상 동반하고 있는 환자를 피험자로 선정하였다. 다기관, 무작위 배정, 위약 대조, 이중 맹검 연구로 진행되었으며, donepezil 10mg/day+choline alphoscerate 1,200mg/day를 투여하는 군과 donepezil 10mg/day만 투여하는 군을 비교하였다. 연구 시작 후 3, 6, 9, 12, 18, 24개월 시점에서 피험자들을 평가하였다. 인지 기능을 평가하기 위해 MMSE(Mini-Mental State Evaluation)와 ADAS-Cog(Alzheimer’s Disease Assessment Scale Cognitive subscale)을 평가하였고 일상 생활 능력은 BADL(Basic Activities of Daily Living), IADL(Instrumental Activities of Daily Living)로, 환자와 보호자의 신경 정신 증상(neuropsychiatric symptoms)은 NPI-F(Neuropsychiatric Inventory of severity) 및 NPI-D(Neuropsychiatric Inventory of caregiver distress)로 평가하였다.

연구 결과
2년 동안 donepezil/choline alphoscerate 병용군의 MMSE는 비교적 잘 유지되었으나, donepezil 단독군은 크게 감소하여, 양 군 간 유의한 차이를 보였다. ADAS-Cog로 평가한 인지 기능 역시 donepezil/choline alphoscerate 병용군이 donepezil 단독군에 비해 유의하게 우수하였다. 일상 생활 능력을 평가하기 위한 BADL은 연구 시작 약 1년 후부터 양 군 간 유의한 차이를 보였고 IADL은 연구 시작부터 donepezil 단독군이 크게 저하되어 의미 있는 차이를 나타내었다(그림 1).

한편, 치매가 진행될수록 환자들의 행동 장애 등이 심해지므로 보호자가 받는 스트레스도 상당하다. 이 연구에서 이를 평가하기 위한 지표인 NPI-F와 NPI-D를 보면, donepezil/choline alphoscerate 병용군이 donepezil 단독군에 비해 상당히 개선시키고 있음을 알 수 있다.

연구 참여 당시 피험자의 MMSE에 따른 sub-analysis 결과를 살펴보겠다. 비교적 경증인 MMSE 21~24, 경증~중등도 18~20, 중등도 14~17인 피험자를 비교한 결과, MMSE가 18~20인 경증~중등도 환자에서 donepezil/choline alphoscerate 병용 요법의 인지 기능 개선 효과가 가장 두드러졌다. 이는 BADL 및 IADL도 마찬가지였다. 아울러, NPI-F와 NPI-D는 MMSE가 21~24인 경증 환자에게 donepezil/choline alphoscerate 투여 시 유의하게 개선되는 효과를 나타내었고, 의미 있는 수준은 아니었으나 중증 환자에서도 donepezil 단독 요법에 비해 개선되는 경향을 보였다.

한편, MMSE가 10점 미만인 중증 치매로 진행되기까지의 기간을 평가하였는데, donepezil/choline alphoscerate 병용군은 donepezil 단독군에 비해 그 기간이 약 2배 가량 길었으므로 중증 치매로의 진행을 지연시키는 효과가 있는 것으로 평가되었다(그림 2).

안전성 평가 결과, 양 군의 이상반응 발생률은 큰 차이가 없었고 심각한 이상반응은 나타나지 않았으므로 donepezil/choline alphoscerate 병용 요법은 donepezil 단독 요법만큼 안전한 것으로 평가되었다. 

결론
ASCOMALVA 연구의 중간 결과를 보면 donepezil/choline alphoscerate 병용 요법은 donepezil 단독 요법보다 치매 진행을 억제하는 등 치료 효과를 더욱 높일 수 있으므로, 앞으로 유용한 치매 치료제로서의 활용이 기대된다.

Discussion  
박희권: 임상 연구에서는 donepezil/choline alphoscerate를 1일 1,200mg 즉, 400mg을 1일 3회 투여하는데 환자들이 1일 3회 복용을 꺼리는 경우가 있다. 1일 2회로 하루 800mg을 투여하는 것은 어떠한가?

심동석: Donepezil/choline alphoscerate는 혈중 농도의 45%가 BBB를 통과할 정도로 뇌로의 약물 분포도가 높다. 1일 3회 투여하는 것이 가장 좋겠지만, choline precursor를 투여한다는 데 의미가 있을 것이고 약물이 뇌로 잘 전달되므로 1일 2회 투여해도 효과는 있을 것 같다.

고영채: ASCOMALVA 연구에서 donepezil/choline alphoscerate 투여군의 오심 구토 발생률이 매우 낮게 보고되었다.

심동석: 이탈리아 사람들이 대체로 통증이나 불편감을 잘 표현하지 않는 편이라 그렇게 평가되었을 수 있다.

좌장(이영배): 이 연구에서 MMSE 17점 정도인 환자에게 donepezil 10mg을 투여했는데, 이와 함께 choline alphoscerate까지 투여하면 우리나라 환자들의 경우 내약성이 좋지 않을 수 있다.

윤혜원: 실제 용량에서는 donepezil 5mg에서 10mg으로의 용량 적정을 거치면 내약성은 양호한 편이다. 대부분의 donepezil 임상 연구에서 투여한 용량은 10mg이다. ASCOMALVA 연구는 알츠하이머 병과 허혈성 뇌 혈관 질환을 동반하고 있는 피험자를 대상으로 하였는데, choline alphoscerate 임상 연구 중 알츠하이머 병만 앓고 있는 피험자를 대상으로 한 연구도 있는가?

심동석: 알츠하이머 병만 앓고 있는 환자는 거의 없다. 알츠하이머 병이 혈관 질환이 아닐까 싶을 정도로 실제 임상에서 대부분의 환자들은 허혈성 뇌 혈관 질환을 동반하고 있다. ASCOMALVA 연구도 choline pathway에 결손이 있을 것으로 예상되는 피험자로 선정한 것이며, 그에 가장 적합한 환자가 허혈성 뇌 혈관 질환을 동반한 알츠하이머 병 환자였을 것이다. 

박희권: 2004년 ~ 2006년 무렵 진행된 뇌 대사 개선제의 임상 연구는 대부분 유효성 입증에 실패하였다.  따라서 뇌 대사 개선제의 유효성을 입증할 수 있을 것으로 예상되는 환자군을 찾다가 허혈성 뇌 혈관 질환을 동반한 알츠하이머 병 환자를 찾게 된 것 같다. 한편, choline alphoscerate를 장기 투여하다 보면 뇌졸중만 앓고 있는 환자에서는 효과가 크지 않은 편이다. 무엇인지 알 수 없지만 특정 질환을 동반하고 있는 환자에서 효과가 두드러지는 것 같다. 참고로 뇌졸중 환자에게는 ACEI와 함께 투여하는데, 두 약물 간의 상승 작용이 있어 보인다.

심동석: 왼쪽 반구에 뇌졸중이 발생하면 언어 장애가 생기는데, 이를 치매로 진단하는 경우도 있다. 이런 환자들도 장기적으로 추적 관찰하다 보면 인지 기능이 서서히 악화된다.

성영희: 과거에는 donepezil 5mg만 장기 투여하기도 했는데, 10mg을 투여해야 의미 있는 치매치료 효과를 얻을 수 있다는 의견이 많다.

박희권: Donepezil 10mg 투여 시 내약성이 좋지 않은 경우가 많다. 피부에 부착하는 치매 치료제도 순응도는 생각보다 낮았다.

심동석: 3개월 정도 투여하면 choline alphoscerate의 소화기 장애 등이 모두 소실된다고 하셨는데, 구토 등의 이상반응을 3개월 동안 참고 지내는 환자는 거의 없다. 이 기간 동안 환자가 약물 요법을 유지하도록 의사가 환자를 안심시키고 적극 독려하는 것이 필요하다.

박희권: 제가 근무하는 병원은 처방 약물의 개수가 6개 이상이 되면 프로그램상 경고문이 뜬다. 그런 상황에서 choline alphoscerate를 삭제하면 환자들이 다시 약물 처방을 원하는 경우가 종종 있다.

심동석: Donepezil/choline alphoscerate 복합제를 개발 중이라 들었다. choline alphoscerate 제형도 상당히 큰 편인데, 복합제는 크기가 더 커지는 것이 아닌가?

손석우: Donepezil의 제형이 그리 크지 않고 제형 연구도 계속 진행하고 있다. choline alphoscerate는 400mg이고 donepezil은 5mg, 10mg이므로 제형 크기에 뚜렷한 영향은 없을 것 같다.

좌장(이영배): Choline alphoscerate과 galantamine의 복합제는 어떠한가?

심동석: 효과는 있을 것이다. 단, galantamine은 choline alphoscerate보다 구토 발생률이 높아서 임상 연구를 진행하게 되면 중도 탈락률이 더 높을 것이다.

박희권: Choline alphoscerate/galantamine 복합제를 개발한다면 1일 2회 복용하는 제제로 개발하는가?

심동석: Galantamine은 1일 2회 복용하는 약물인데, 서방정은 1일 1회 복용하며 서방정의 오심,구토 발생률이 속방정보다 훨씬 낮다. choline alphoscerate/galantamine 복합제도 1일 2회 복용하는 서방정으로 개발해야 할 것이다.

손석우:  내년 발매를 목표로 개발 중인 choline alphoscerate 액제는 컵에 짜먹는 액상 제제이다.

좌장(이영배): ASCOMALVA 연구에서 choline alphoscerate는 주스 같은 액상 제제로 투여하였나?

손석우: 그렇다.

성영희: Choline alphoscerate 액제를 하루에 몇 회 투여한 것인가?

손석우: Choline alphoscerate 1,200mg을 2회로 나누어 회당 600mg을 투여하였다.

좌장(이영배): 많은 용량임에도 생각보다 약물 복용이 그리 어렵지 않은 것 같다. 내년에 새로운 제형이 발매되고 ASCOMALVA 연구의 최종 결과에서도 choline alphoscerate의 유효성이 충분히 입증되어, 치매 치료제로서 자리매김할 수 있기를 기대한다.