다양한 형태의 COPD 치료용 흡입제가 시판 중이고, 각기 고유의 장단점을 가지고 있다. 그 중에서 최근 발매된 Genuair는 환자가 쉽고 정확하게 약물을 흡입할 수 있도록 고안되어 주목 받고 있다. 또한 새로운 LAMA인 aclidinium은 기존의 LAMA와 비교할 때 입마름이나 기침 등의 이상반응은 적으면서도 COPD 증상 개선 효과가 우수하고 formoterol과의 복합 흡입제도 개발되어, 보다 적극적인 COPD 치료가 가능하게 되었다. 이에 새로운 흡입기인 Genuair의 사용법과 그 장점에 대해 공유해보고, aclidinium 및 aclidinium/formoterol 흡입제에 대한 주요 임상 연구를 근거로 보다 안전하고 효과적인 COPD 치료 전략에 대해 논의하였다(편집자 주).

좌장: 이종덕 교수(진주경상대학교병원)
연자: 정이영 교수(진주경상대학교병원), 이승준 교수(진주경상대학교병원)
패널: 김주영, 조유지, 주선미(진주경상대학교병원), 임수진(마산의료원), 최준혁(은혜병원), 김정은(창원수내과), 김민수(창원숨편한내과), 이기동(창원경상대학교병원), 유정완(창원삼성병원), 김사일(창원한마음병원)

COPD 치료제로서 Genuair의 개요와 장점 (정이영 교수, 진주경상대학교병원)
Genuair 사용법을 환자들에게 설명하면 비교적 쉽게 이해하는 편이다. 노인 환자들은 흡입제를 사용할 때 약물이 적절히 흡입되었는지 확인하기 어려운데, 일부 흡입제는 쓴 맛이 나기 때문에 흡입이 되었는지 알 수 있다. 반면, Genuair는 표시 창이 녹색일 때 흡입하면 적색으로 바뀌면서 ‘딸깍’ 소리가 나기 때문에 약물이 흡입되었음을 확실히 알 수 있다. 또한 약물이 다 소진되면 흡입을 위해 눌러야 하는 버튼이 눌려지지 않도록 되어 있다.

Genuair의 적절한 흡입기 저항과 약물 입자 크기
Genuair 내에는 cyclone unit이 내재되어 있고, 이를 통해 약물이 미세한 분말이 되어 효과적으로 흡입된다. DPI(dry-powder inhaler) 사용 시 환자가 흡입하는 흡입 속도(inhalation flow rate)와 DPI 자체의 저항(DPI intrinsic resistance)이 균형을 이루어야 한다. DPI 저항이 거의 없으면 환자가 적은 힘으로 흡입할 수 있지만 약물이 흡입되는 속도가 매우 빠르다.

반대로 DPI 저항이 크면 환자가 흡입하는데 많은 힘이 필요하고 흡입 속도도 느리며, 일부 고령 환자들은 아예 흡입하지 못하는 경우도 있다. DPI 저항과 흡입 속도가 적절히 균형을 이루고 있는 약물이 Genuair이다. 또 한가지 중요한 요인은 약물의 입자 크기이다. 흡입한 분말 형태의 약물이 폐에 도달하기 위해서는 입자 크기가 3μm 정도 되어야 한다. Genuair가 5μm 이하로 미세 입자를 생성하기 위해서는 흡입 속도가 45L/min 이상이어야 하며, 이 때 흡입한 약물의 30% 정도가 폐까지 도달한다. 그러나 Handihaler는 흡입 속도를 45L/min 이상으로 높여도 약물의 폐 도달률이 30%를 넘지 못한다. Genuair와 Handihaler를 지시에 따라 정확하게 흡입하는 환자 비율은 각각 97.2%, 73.6%로 Genuair가 더 높았다(Respir Med, 2009). 또한 Handihaler, Respimat, Breezhaler, Genuair를 2L 또는 4L 흡입할 때 FPF(fine particle fraction)를 비교한 결과, 1~3μm의 FPF 비율은 Genuair가 가장 높았고, 다른 흡입제들은 3~6μm의 비교적 큰 입자의 비율이 높았다. 또한 Genuair는 흡입한 약물의 30%가 폐에 도달하며, 폐 심부까지 비교적 일정하게 약물이 전달되었다. [그림 1]

Genuair에 대한 환자 선호도
Genuair와 Handihaler, Breezhaler, Accuhaler에 대한 환자 선호도(overall preference)를 비교하면, Genuair에 대한 선호도가 70% 이상으로 다른 흡입제에 비해 유의하게 우수하였다. 또한 Handihaler와 Breezhaler와 비교할 때 Genuair에 대한 환자 만족도(overall satisfaction)도 유의하게 우수하였다. 반면, 흡입기를 사용하는 과정에서 발생하는 중대한 사용 오류는 Genuair가 Handihaler 또는 Breezhaler보다 훨씬 적었다. 약물이 함유되어 있는 캡슐로부터 약물이 방출되기 위해서는 캡슐이 회전해야 하며, 이 때 특정 소리가 발생한다(buzzing). 이 소리가 들릴 때까지 환자가 충분히 흡입해야 하지만 그렇지 않은 경우가 많다. 또한 정상적인 흡입 과정에서 캡슐이 적절히 회전하지 않아 약물이 방출되지 않거나 1회 흡입 후 남아 있는 약물까지 반복적으로 모두 흡입해야 하지만 그렇지 않은 경우 등이 중대한 사용 오류로 볼 수 있다.

Genuair는 65~74세 및 74세 이상 고령 환자도 쉽게 사용할 수 있으며, 심지어는 손에 관절염이 있는 고령 환자도 사용법을 쉽게 이해하고 적절히 흡입하였다(Jour of COPD, 2016). 흡입기의 우수한 환자 만족도는 COPD의 급성 악화 감소 효과와 비례한다는 점을 고려할 때, 이는 매우 중요한 요인이라 하겠다(Respir Med, 2014). [그림 2]

결론
흡입기를 바르게 사용하기 위해 가장 중요한 점 2가지는 coordination과 흡입 속도이다. 특히, MDI(metered-dose inhaler)는 흡입기 버튼을 누름과 동시에 흡입하는 coordination이 매우 중요하다. Genuair는 별도의 coordination이 필요 없으며, 정확하게 약물을 흡입했는지 환자가 쉽게 알 수 있다는 장점이 있다. 또한 흡입기 내의 약물이 소진되면 버튼이 자동으로 잠기도록 설정되어 있으므로 고령의 환자도 적절히 사용할 수 있겠다. 이와 같은 Genuair 고유의 장점으로 인해 흡입기 사용이 어려운 중등도~중증 COPD 환자들이 비교적 쉽게 사용할 수 있고, COPD를 잘 조절할 수 있으며 환자 만족도도 높일 수 있다.

참고로, 흡입기의 정확한 사용법에 대해 의사가 직접 환자에게 가르쳐 줄 때 올바른 사용률이 가장 높다고 한다. 진료실에서 환자에게 반복적으로 올바른 흡입기 사용법을 알려주는 것이 매우 중요하다. 현재 시판 중인 LAMA(long-acting muscarinic antagonist)는 tiopropium, umeclidinium, aclidinium 3가지가 있으며, 최근에는 LAMA/LABA(long-acting beta-agonist) 복합 흡입제도 많이 쓰이고 있다. Indacaterol/glycopyrronium 흡입제에 대한 연구가 가장 많이 진행되었고 우수한 효과도 입증되었으나, indacaterol은 기침을 유발할 수 있다. Olodaterol/tiotropium 흡입제는 tiotropium으로 인한 입마름 발생률이 높은 편이다.

반면, aclidinium 흡입제 및 formoterol/aclidinium 흡입제는 기침이나 입마름을 유발하지 않지만, 입안에서 쓴 맛을 유발하고 1일 2회 흡입해야 한다. 실제 임상에서 환자들에게 물어보면 1일 2회 흡입하는 것이 그리 불편해하지는 않으며, 쓴 맛이 나기 때문에 오히려 약물을 흡입했음을 알 수 있다는 의견도 많았다.

적절한 COPD 증상 조절 (이승준 교수, 진주경상대학교병원)
2007년 GOLD에서는 COPD 환자의 FEV1을 기준으로 중증도를 판단하고, GOLD1, 2, 3, 4로 분류하였다. 그러나 2013 개정된 GOLD는 중증도 분류 시 증상을 반영하도록 하였고, CAT와 mMRC를 활용하도록 하였다. CODP의 증상을 조절하여 삶의 질을 향상시키는 것은 COPD의 주요 치료 목적 중 하나이다. COPD 환자들이 가장 많이 호소하는 증상은 호흡 곤란(breathlessness)이며, 가래와 기침, 천명(wheezing), 가슴 조임(chest tightness) 등이 있다. COPD 환자의 60~70%는 증상을 느끼고 있다고 한다. 통상적으로 COPD 유병 기간이 길어질수록 환자의 폐 기능(FEV1)이 저하되며, 그에 따라 COPD 증상을 동반하는 비율도 점차 증가한다. 그러나 환자들의 증상은 변동성(variability)이 크다.

예를 들어, 1주일 동안 증상의 변화를 관찰한 연구에 따르면, 호흡 곤란이 호전되었다 악화되는 변화를 겪는 환자가 40%나 되었고, 기침/가래, 천명, 가슴 조임도 변화를 보였다. 심지어는 1일 중 호흡 곤란 증상이 변화하는 환자도 30%나 되었다(Eur Respir J, 2011). 아울러, COPD 증상은 계절에 따른 변화도 있으며, 여름보다는 겨울에 증상이 심해진다.

하루 중 COPD 증상은 이른 아침 증상(early morning symptoms), 낮 증상(day time symptoms), 야간 증상(night time symptoms)으로 나누어 볼 수 있다. 아침 증상은 기상 후부터 오전 11시까지, 낮 증상은 오전 11시부터 취침 전까지, 야간 증상은 취침 이후부터 아침 기상까지의 증상을 말한다. 대부분의 COPD 연구는 환자가 주로 활동하는 시간 동안 겪게 되는 낮 증상 조절 효과를 주로 평가하였으나, 최근에는 아침 증상과 야간 증상 조절도 중요하다고 보고하는 연구가 많다.

아침 증상이 있는 환자는 낮 동안의 활동에도 제한을 받게 되며(COPD, 2015), 아침 증상은 CAT score 및 악화 발생률과도 유의한 상관 관계가 있었다(COPD, 2013). COPD 환자들의 야간 증상에 대해서는 연구가 활발하지 않은데, 상대적으로 천식에 대해서는 연구가 많은 편이다. 2011년 발표된 연구에 따르면, 야간 증상이 있는 COPD 환자들은 쉽게 잠들지 못하거나 잠이 들어도 자주 깨고 아침에도 일찍 깨는 등 수면 장애(sleep disturbance)가 있는 비율이 약 20%였다(Eur Respir J, 2011). 취침 중 호흡 곤란(dyspnea)이 있는 환자와 그렇지 않은 환자를 비교한 결과, 야간 증상이 있는 환자의 급성 악화 및 COPD로 인한 입원률이 유의하게 높았다(p<0.001)(Eur Respir J, 2014).

ASSESS 연구
ASSESS 연구(Respiratory Research, 2014)는 COPD 환자들을 6개월 동안 모니터링 하면서 하루 중 증상의 변화가 있는지 설문 조사하였다. 연구 결과를 보면 아침, 낮, 야간 시간 중 한번이라도 증상이 있었던 환자 비율이 90.5%였고, 아침, 낮, 야간 모두 증상이 있었던 환자도 56.7%나 되었다. 즉, 절반 이상의 환자가 하루 종일 COPD 증상을 겪고 있다고 할 수 있겠다. 좀 더 자세히 살펴보면, 낮 증상이 있는 환자 비율이 82.7%로 가장 높고, 이른 아침 81.4%, 야간 증상 63.0%였다. COPD 중증도에 따른 증상 발생률도 비교해 보았는데, 경증 환자의 증상 발생률도 84.1%로 매우 높았고, COPD 증상 발생률은 중증도에 따른 뚜렷한 차이가 없음을 알 수 있었다.

Aclidinium의 주요 임상 연구
Aclidinium은 ACCORD l, ACCORD ll, ATTAIN, LAS 35, LAS 36, LAS 39 연구를 비롯한 많은 대규모 임상 연구에서 COPD 증상 완화 및 폐 기능 향상 효과를 입증하였다. 이 중 aclidinium과 tiotropium, 위약을 비교한 LAS 39 연구(COPD, 2013)에서 aclidinium과 tiotropium은 primary endpoint인 FEV1 개선 효과는 동등하였으나, secondary endpoint인 증상 개선 효과는 aclidinium이 유의하게 우수하였다. EXACT-RS가 10점 이상인 중증 COPD 환자에 대한 subanalysis 결과, 호흡 곤란을 비롯한 기침 가래 등 전반적인 COPD 증상 개선 효과가 tiotropium에 비해 aclidinium이 유의하게 우수하였다(p<0.05). [그림 3]

Aclidinium/formoterol에 대한 임상 연구는 ACLIFORM 연구와 AUGMENT 연구가 있다. 이 연구는 종합하여 분석한 자료를 살펴보겠다. 이 연구는 피험자들을 aclidinium/formoterol 400/12μg 투여군, aclidinium/formoterol 400/6μg 투여군, aclidinium 400μg 단독군, formoterol 12μg 단독군 또는 위약 투여군으로 무작위 배정하고, 24주 동안 추적 관찰하였다. 연구 결과, aclidinium/formoterol 군의 TDI(Transition Dyspnea Index) total score 개선 효과가 aclidinium 또는 formoterol 단독군에 비해 유의하게 우수하였다. [그림 4]

또한 호흡 곤란과 기침 가래 등 COPD 주요 증상 개선 효과도 aclidinium/formoterol군이 aclidinium 또는 formoterol 단독군에 비해 유의하게 우수하였다. 이러한 증상 개선 효과를 아침 증상, 낮 증상, 야간 증상으로 시간 대 별로 나누어 분석 결과 역시 aclidinium/formoterol군이 유의하게 우수하였다.

결론
따라서 aclidinium의 COPD 증상 개선 효과는 tiotropium보다 우수하며, aclidinium/formoterol 복합 흡입제는 aclidinium 또는 formoterol보다 더 우수한 증상 개선 효과를 갖고 있다고 할 수 있다.

< Q & A >
좌장(이종덕): 흡입기의 흡입 속도와 저항과의 상관 관계에 대해 좀 더 설명해 주셨으면 좋겠다.

학술부: 흡입기 저항이 낮으면 흡입 속도가 빨라지는데, 흡입 속도가 너무 빠르면 약물이 폐에 도달하지 못하고 기도까지만 도달하므로 소실률이 높아진다. 반면, 저항이 크면 FPF이 감소한다는 단점이 있다. 따라서 적절한 FPF와 약물의 폐 도달률을 위한 적정 수준의 흡입기 저항(medium resistance)을 유지하는 것이 중요하다. 시판 중인 흡입기 중 저항이 가장 낮은 것은 Breezhaler이고 가장 높은 것은 Handihaler이며, 중간 저항을 가지고 있는 흡입기로 Genuair와 Turbohaler가 있다.

좌장(이종덕): 각 흡입기마다 저항이 다른 이유는 무엇인가?

학술부: 겉으로는 드러나지 않지만 흡입기 내에서 약물이 이동하는 통로의 직경이 다르다. 예를 들어, 저항이 낮은 Breezhaler는 그 직경이 크고 Handihaler는 직경이 좁다. 직경이 좁을수록 저항이 증가한다.

정이영: 실제로 샘플을 제가 흡입해보면 Breezhaler는 흡입되는 약물의 양이 너무 많고 Handihaler는 흡입하는 데 많은 힘이 요구되는 편이다. 혹시 약물을 캡슐 형태로 흡입기에 장착한 후 흡입하는 제제는 빠르게 흡입해야 하는가 아니면 천천히 깊게 흡입해야 하는가?

김민수: 온브리즈 Breezhaler는 기침을 많이 유발하는데, 기침이 심한 환자들에게는 기침이 나오지 않을 정도로 천천히 흡입하라고 이야기한다.

정이영: Breezhaler는 너무 세게 흡입하면 오히려 약물이 캡슐에서 방출되지를 않는다. Breezhaler는 MDI처럼 서서히 깊게 흡입해야 한다. 이렇게 흡입해야 캡슐에서 약물이 쉽게 방출되고 폐까지 도달된다.

이승준: Genuair를 사용한지 얼마 되지 않았는데 버튼이 눌려지지 않는다고 호소하는 환자들이 가끔 있다.

학술부: 전 세계적으로 관련 자료를 조사하였을 때 그 비율이 높지는 않았으나, 흡입기 자체가 물리적으로 고장 나는 사례가 있기는 하다. 흡입기를 떨어뜨리거나 강한 충격을 가하는 경우 정상적으로 작동하지 않거나 숫자 표시 창이 변화하지 않는 경우가 있었다.

좌장(이종덕): Genuair는 고유의 장점이 많고 환자 순응도도 우수한 편이다.

학술부: 간혹 Genuair를 잘 흡입하지 못하는 환자들이 고객상담실로 전화를 주신다. 대부분의 환자가 Genuair를 급하게 세게 흡입하려고 하다가 약물이 잘 흡입되지 않는다고 호소하는데, 이 때는 큰 숨을 쉬듯이 2~3초 간 서서히 깊게 흡입하라고 알려주고 있다.

김민수: 흡입기를 입에 물게 되는 부위의 모양이 원형인 것 보다는 타원형인 것이 빈틈 없이 흡입기를 무는데 더 유리하다.

학술부: 그렇다. 그 부분을 회사도 인지하고 있고 앞으로 제제를 개선할 때 반영할 예정이다.

좌장(이종덕): 결국은 흡입기를 환자가 얼마나 쉽고 정확하게 사용하는지, 약물이 원하는 부위까지 정확한 양이 충분히 도달하는 지 등이 중요하다. 앞으로 aclidinium의 임상적 유용성을 뒷받침할 수 있는 많은 자료가 확보되어 COPD 환자 치료에 큰 도움이 되길 기대한다.