비스타틴계 약물은 스타틴 계 약물에 비해 대규모 임상연구 근거가 아직 미흡한 편이며, 이를 반영한 미국 이상지질혈증 가이드라인도 스타틴 약물 요법을 강조하는 방향으로 개정되었다. 하지만 실제 진료 현장에서는 스타틴 단독요법만으로 치료 효과가 부족한 경우가 발생하므로, 이를 보조해줄 수 있는 비스타틴 약물 요법이 필요하다. 다면적 효과를 갖춘 오메가-3를 중심으로 관련 임상연구 결과를 공유하고, 이상지질혈증 치료 전략을 논의하는 시간을 마련하였다.(편집자 주)

좌장: 이상학 교수(연세의대)
연자: 홍성진 교수(상계백병원), 권성우 교수(인하대병원)
패널: 서용성 교수(명지병원), 김태훈 교수(서울성모병원), 오성진 교수(일산병원)

오메가-3가 심부전에 미치는 영향 - 홍성진 교수(상계백병원)

▲ 홍성진 교수(상계백병원)

식이습관이 심혈관에 미치는 영향에 대해 다양한 연구 결과들이 보고되어 왔다. 심부전 생선 섭취에 대해서도 여러 연구가 진행되어 있는데, 2005년 발표된 논문에서는 끓이거나 구운 생선 요리가 울혈성 심부전 환자에게 도움이 된다고 하였다(J Am Coll Cardiol  2005:45:2015–21). 생선 섭취량이 많은 일본에서 진행된 JACC (Japan Collaborative Cohort Sutdy for Evaluation of Cancer Risk) 연구에서 n-3 PUFA(polyunsaturated fatty acids) 섭취량과 심혈관 질환과의 상관관계를 분석한 결과, 오메가-3 섭취량이 높을수록 심부전을 포함한 여러 심질환에 유익한 것으로 확인되었다.

GISSI-HF 연구
GISSI-HF(The Gruppo Italiano  per lo Studio della Sopravvivenza nell’Insufficienza Cardiaca Heart Failure)  연구는 18세 이상의 심부전 환자(NYHA분류 기준 II-IV 단계) 6.975명을 대상으로 위약 대비 오메가-3가 심부전 환자에게 미치는 영향을 확인한 대규모 2중맹검, 무작위 대조 연구이다. 연구 등록 당시 환자들은 ESC(European Society of Cardiology) 가이드라인을 기준으로 치료 중이었다.

실제 연구는 2X2로 진행되었고 n-3 PUFA (850 mg EPA and DHA as ethyl esters in the average ratio of 1:1 .2) 1g 1일 1회, rosuvastatin 10mg 1일 1회의 장기 치료 효과를 확인하고자 했다.

1차 유효성 평가 변수는 모든 원인에 의한 사망, 모든 원인에 의한 사망 또는 심혈관 입원이었다. 2차 유효성 평가 변수에는 SCD(sudden cardiac death), 모든 원인으로 인한 입원, 심혈관 질환으로 인한 입원, 심부전으로 인한 입원, 심근경색, 뇌졸중 등이 추가적으로 포함되었다.

1일 1 g의 n-3 PUFA 를 평균 3.9년간 투여한 결과 1차 평가 변수인 모든 원인에 의한 사망률이 통계적으로 유의하게 감소했다(p=0.041)(그림 1). 또한 모든 원인에 의한 사망 및 입원을 복합적으로 평가하였을 때도 유의한 개선 효과를 보였다(p=0.009).

2차 평가 변수인 SCD, 심근경색, 뇌졸중의 경우 통계적 유의성으로 이어지지는 못했으나, 오메가-3 투여군에서 발생률이 더 낮았다. 사망 원인에 따라 양 군의 사망률을 비교하였을 때, 심부전의 악화, 심인성 부정맥으로 인한 사망률은 오메가-3 투여군에서 더 낮았지만 역시 통계적 유의성을 갖지는 못했다.

연구 논문의 저자들은 n-3 PUFA가 심근 세포막에서 Na 통로를 및 L-type Ca 통로를 활성화시키는 기전을 통해 치명적 또는 비치명적 부정맥 사건을 감소시킬 수 있었고, 이것이 평가 변수가 개선된 이유라고 설명하고 있다.

결론
오메가-3가 심부전 환자에서 임상적 유효성을 나타낸다는 연구 결과가 흥미롭다. 오메가-3가 이러한 효과를 나타내는 작용 기전이 아직 명확하게 밝혀지지 않았다는 점은 아쉬운 부분이다. 고전적으로 혈행개선을 위해 널리 사용되어 온 오메가-3가 좀 더 다양한 목적으로 활용될 수 있을 것으로 기대해 본다.

▲ (그림 1) 오메가-3를 투여한 심부전 환자에서 사망률 개선 효과

Discussion 1
오성진: 저는 주로 심근경색 병력이 있는 심부전 환자에게 처방 중이다. 연구 자료들을 보면, 오메가-3가 일부 증상 개선과도 연관이 있어 보인다. GISSI-HF 연구에서는 1차 평가 변수로 전체 사망률 및 입원을 확인했는데, 심부전 증상 개선과 관련된 연구 자료가 있나?

홍성진: 증상 개선 까지는 보지 못했지만, EF나 Eco의 개선은 확인한 연구 논문은 있다.

오성진: EF가 개선되는 작용 기전이 궁금하다. 오메가-3가 항 부정맥 기능과 직접적으로 관련이 있을 것 같지는 않다.

홍성진: 그렇다. 논문에서도 항 부정맥 기능이 아닌 다른 기전을 설명하고 있다.

서용성: 이해가 잘 안 되는 부분이 있다. GISSI-HF 연구에서 1차 평가 변수인 전체 사망률이 감소한 것의 원인을 항 부정맥 효과로 설명하셨는데, 2차 평가 변수를 살펴보면 SCD(Sudden cardiac death)은 유의한 차이를 보이지 못했다. 따라서 1차 평가 변수가 개선을 보인 것은 항 부정맥 효과보다는, 혈관 보호 작용으로 인한 것으로 보인다.

홍성진: 넓은 의미에서는 혈관 보호 효과라고 볼 수 있을 것 같다.

서용성: 결국에는 오메가-3의 주요 효과는 지질 프로파일을 개선 시켜서 혈관 보호 작용을 한다는 데 있는 것 같다. 개인적으로는 그러한 이유로 연구 결과(outcome)가 개선된 것이라고 생각한다.

좌장(이상학): 허혈성과 비허혈성 환자의 비율이 어떻게 되나?

홍성진: 약 50% 정도가 허혈성이었다.

서용성: 이 연구에서 하위 분석이 이뤄졌는지 궁금하다. 허혈성 환자이면서 흡연가인 경우에 효과가 두드러졌을 수도 있을 것 같다.

홍성진: 연구가 2X2로 진행이 되었는데, 만약 그러한 기전으로 심부전을 개선시켰다면, rosuvastatin 10mg 투여군에 대해서도 일정 부분 적용이 되었어야 하지만, negative가 나왔다.

권성우: 입원율이 감소한 것은 부정맥과 관련하여 심방세동 등의 발생 감소로 인한 것일 수 있다. 혹시 연구에서 그와 관련된 것을 언급하고 있는가?

홍성진: 이 연구에서 언급하고 있지는 않다. 다른 논문에서 하위군 분석 한 결과가 있는 것으로 알고 있다.

권성우: 연구에서 심부전 입원 원인에 대해 설명하고 있나?

홍성진: 심부전 입원 원인에 대해 자세히 다루지는 않았고, 심부전 악화에 의한 입원이라고만 설명하고 있다.

김태훈: 저도 심근경색 환자의 지질 프로파일 개선 효과를 목적으로 오메가-3를 사용하고 있다. 1~2g/day를 주로 사용한다. 혹시 심부전 개선 효과와 관련하여, 오메가-3의 용량과 효과와의 상관관계에 관련된 자료가 있나? 용량과 효과가 비례하는지 궁금하다.

학술: 현재는 없다. 심부전 환자와 관련된 임상연구는 2001년도에 처음 발표되었고, GISSI-HF 연구는 그 후속 연구라고 볼 수 있는데, 임상적 유효성은 증명하였지만, 이것으로 FDA 적응증을 획득하지는 못했다. 이로 인해 국내 적응증 추가도 어려웠다.

김태훈: 심부전 환자에서 보험 급여 기준은 어떠한가?

학술: 심근경색 후 환자에서 보호 목적으로 사용할 때 적응증에는 해당하지만, 보험 급여는 적용되지 않는다.

좌장(이상학): 제 기억에 이전 심부전 가이드라인에서 오메가-3가 Class2A 정도로 권고되었던 것 같고, 이상지질혈증 가이드라인에서는 오히려 권고 사항이 더 낮은 것으로 기억된다. 효과에 대한 정확한 작용 기전은 아직 밝혀지지 않은 것 같다.

▲ 권성우 교수(인하대병원)

죽상경화성 심혈관질환 치료 전략 - 권성우 교수(인하대병원)
1999년 Lacet지에 발표된 GISSI-Prevenzione 연구는 11,324명의 심근경색 환자를 대상으로 오메가-3 지방산을 투여한 결과 전체 사망률, 심장사, 돌연사의 발생 위험이 각각 21%, 85%, 44% 감소하였음을 확인한 대규모 연구이다(각각 p=0.0064, p<0.001, p=0.0006). 이처럼 오메가-3가 심혈관 질환에 긍정적인 영향을 미친다는 연구 결과들이 꾸준히 발표되어 왔다.

JELIS 연구
일본에서 진행된 JELIS(Japan EPA Lipid Intervention Study) 연구는 혈중 총 콜레스테롤 농도가 6.5 mmol/L 이상인 환자를 대상으로 스타틴 단독요법과 스타틴+오메가-3 병용요법 간에 관상동맥질환 예방 효과를 비교하였다(Lancet 2007;369:1090-98). 스타틴(pravastatin 10mg이나 simvastatin 5mg)과 함께 오메가-3 지방산(EPA 1,800 mg)을 추가로 4~6년간 꾸준히 병용 투여한 환자군은 스타틴만 복용한 환자군보다 주요 관상동맥 사고 누적 발생률이 19% 낮은 것으로 분석되었다(HR 0.81, 95% CI 0.69-0.95, p=0.011)(그림 2). 

▲ (그림 2) 오메가-3의 심혈관 위험 감소 효과

기타 연구
JELIS 연구처럼 고무적인 결과를 보인 임상연구도 있지만, 오메가-3의 효과를 확인하지 못한 연구들도 있다. OMEGA 연구에서는 심근경색 후 환자에서 효과를 보지 못했는데, 연구에 사용된 오메가-3의 용량이 1g/day로 낮았던 것이 결과에 영향을 미쳤을 것으로 생각된다(CIRC 2010;122:2152-2159). 심혈관 환자에서 오메가-3의 유효성을 확인하지 못한 ORIGIN, RPN 연구에서도 마찬가지로 저용량의 오메가-3가 연구에 사용되었다.

결론
피험자의 약물 치료 현황 및 오메가-3의 용량에 대한 설계가 좀 더 보완된다면, 심혈관 환자에서 오메가-3의 임상적 유효성을 가시적으로 확인할 가능성이 더 높아질 것으로 생각된다. 고전적으로 널리 사용되어 온 안전한 성분인 오메가-3가 심혈관 질환 치료에 더욱 유용하게 사용되기를 바란다.

Discussion 2
홍성진: 오메가-3 임상연구들을 살펴 보면, 임상적 유효성을 입증하는 데 실패한 연구에서는 오메가-3의 투여 용량이 1g/day로 낮은 것을 알 수 있다. 약물 치료가 지금처럼 빈번하지 않았던 과거와는 다르게 현재는 스타틴을 비롯한 많은 약물에 환자들이 노출되어 있다. 이렇게 환자들이 다양한 약물로 포화된 상태에서 오메가-3 1g만 투여해서는 임상적 효과가 부족할 수도 있다고 생각된다. 때문에 이 부분을 연구자들이 인지하고 있다면, 향후의 오메가-3 연구는 용량을 높여서 진행될 것으로 생각된다. 또한 오메가-3 자체가 가진 세포막 안정 효과 등이 있지만, 낮은 용량에서 효과가 강하게 나타나지 않으므로, 가시적으로 확인하기 위해서는 피험자 수가 매우 많거나, 고 위험군에서 연구가 진행이 되어야 할 것 같다.

권성우: 저도 공감한다. 또한 피험자들의 중성지방 수치가 높은 경우가 아니라면 오메가-3의 효과가 명확하게 드러나기 어렵다고 본다. 고용량 스타틴을 사용하지만 지질프로파일이 충분히 개선되지 않는 환자, 중성지방 농도가 매우 높은 환자에서 오메가-3를 투여하였을 때 어떤 결과가 나오는지에 따라, 치료 방침이 달라질 것이라고 생각된다.

홍성진: 진료실에서 오메가-3에 대한 환자분들의 반응은 어떠한가? 제 환자들의 경우 약물을 먹고 나서, 느끼하다고 얘기 하는 경우도 있었다.

서용성: 환자분들께서 지금 복용하고 있는 약물 외에 건강기능식품 등으로 복용할 수 있는 것을 물어보는 경우가 있는데, 오메가-3를 권유하는 편이다. 기존에 널리 섭취되는 건강기능식품 성분 중에서는 오메가-3가 유효성 및 안전성 면에서 좀 더 낫다고 생각한다.

한편 오메가-3가 좋은 성분이기는 하나, 생선 기름이므로 고용량 복용 시 칼로리가 상당히 높을 것이다. 장기 복용했을 때 체중 증가가 되는지, 된다면 체중이 증가함에도 불구하고 심혈관 보호 효과가 체중 증가를 상회하는지 궁금하다.

오성진: 중성지방 감소 효과가 fibrate 보다는 약한 편인가?

서용성: 그렇다. Fibrate가 중성지방 감소 효과가 더 큰 편이다.

오성진: 제 경우는 중성지방 농도가 낮더라도 필요하다고 생각되면 처방한다. 현재 진행 중이거나, 앞으로 진행될 임상연구의 결과가 어떻게 될지 궁금하다. 긍정적인 결과가 도출된다면, 오메가-3의 적응증을 좀 더 분명히 하고 임상적 근거를 갖추는 데 도움이 될 것이다.

홍성진: 저도 주로 오메가-3를 심근경색 후 환자들에게 처방하고 있다. 혹시 오메가-3와 IMT(intima media thickness)의 상관관계에 대해서는 밝혀져 있나?

권성우: 그렇다. 2~3건의 연구가 있는 것으로 알고 있다.

오성진: 오메가-3와 관련해서는, 특정 나라에서 관련 연구가 많이 이뤄지는 것 같다.

권성우: 이태리와 일본에서 연구가 많이 진행되는 편인 것 같다. 생선 섭취량이 많다는 점, 기타 식이습관과도 관련이 있을 것 같다.

▲ 좌장 이상학 교수(연세의대)

좌장(이상학): 이태리의 경우, 생선 섭취 관련 연구 이외에도 올리브 오일 연구 등도 진행되는 것을 봤을 때, 지역 연구자들의 관심사와도 관련이 있는 것 같다. 오메가-3가 JELIS 연구에서 오메가-3 지방산을 추가로 병용 투여한 환자에서 주요 관상동맥 사고 누적 발생률이 낮았다는 것을 살펴볼 필요가 있다. 일본 가이드라인에서는 오메가-3가 2차 치료제로 분류되어 있는 것으로 알고 있다. 현재 오메가-3가 여러 가지 심혈관 보호 목적으로 사용되고 있지만, 임상적 근거가 좀 더 갖춰진다면, 심부전 환자에서 유용하게 사용될 수 있을 것 같다.

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