COPD 치료에서 현재 LAMA를 비롯하여 LAMA/LABA 복합제 등 여러 약제가 널리 사용되고 있다. 이에 이번 시간에는 aclidinium에 초점을 맞춰 COPD 환자의 증상조절에 어떤 이익을 기대할 수 있는지 자세히 살펴보았다<편집자주>.

좌장: 안중현 교수(인천성모병원)
패널: 이선녕(검단탑병원), 이요한(검단탑병원), 양병혁(성민병원), 이재갑(인천기독병원), 정예령(인천백병원), 김형우(인천성모병원)

증상을 동반한 COPD 환자에서 tiotropium 대비 aclidinium의 증상개선 효과
- 인천성모병원 김주상 교수

중등증에서 중증 COPD 환자에서 위약 및 tiotropium 대비 aclidinium의 유효성과 안전성: 6주 제IIIb상 무작위위약대조연구 (COPD. 2013;10(4):511-22): 연구진은 40세 이상의 중등증에서 중증 COPD 환자를 1:2:2의 비율로 위약, tiotropium, aclidinium 치료군으로 무작위 배정하고 6주간 치료하는 무작위 제IIIb상 임상연구를 실시하였다. 세 군 모두 인구통계학이나 베이스라인 특징에서 유의한 차이는 없었다. 남성이 더 많이 포함되었으며, 거의 대부분이 백인이었고, BMI는 평균 27kg/㎡ 내외, 3/2 정도가 중등이고 나머지 1/3 정도가 중증이였다. 치료를 시작하고 제1일차 폐기능 변화를 보면 AUC0-24 FEV1과 AUC12-24 FEV1에서 aclidinium이 tiotropium 대비 통계적으로 유의한 개선을 보였다. 그러나 6주차에서는 폐기능 관련 평가지표에서 유의한 차이를 입증하지 못했다. 마찬가지로 24시간 FEV1의 변화를 살펴보면, 베이스라인 대비 제1일차에서는 저녁 용량 투여-후 4시간 동안 aclidinium이 tiotropium 대비 통계적으로 유의한 개선을 보였고, 6주차 역시 제1일차와 비슷한 경향이 관찰되었으나 통계적 유의성은 입증하지 못했다. 추가로 증상과 밀접한 관련이 있는 아침 용량 투여-전 최저농도에서 FEV1과 FVC도 제1일에서만 통계적으로 유의한 차이를 보였고, 6주차에서는 유의성이 소실되었다.

이 외에도 E-RS (EXACT-Respiratory Symptoms) 총점과 각 증상별 점수의 경우, aclidinium과 tiotropium 모두 베이스라인 대비 6주차에서 개선 효과를 보였으나 두 군 간 유의한 차이는 없었다. 아침 증상이 있는 환자를 대상으로 객담, 숨가쁨, 천명음, 기침의 증상은 aclidinium이 tiotropium보다 더 나은 개선을 보였으나 통계적 유의성은 입증하지 못했다. 다만 저녁 증상이 있는 환자에서는 중증도 및 야간 각성에서 aclidinium이 tiotropium보다 더 나은 개선을 보였으며, 활동제한의 경우 aclidinium이 tiotropium보다 통계적으로 유의한 개선을 입증하였다.

증상성 COPD 환자에서 위약 및 tiotropium 대비 aclidinium의 폐기능 개선 및 증상조절 : 제IIIb상 임상시험의 사후분석 (ATS 2016): COPD는 폐기능이 감소하면서 야간 증상이 악화되며, aclidinium은 이러한 야간 증상을 개선시키는 효과가 있기 때문에 연구자들은 이에 초점을 맞춰 사후분석을 하였다. E-RS는 EXACT (Exacerbations of Chronic Pulmonary Tool)의 14개 항목 중 11개 호흡기 증상 항목만 추려낸 것으로 E-RS 총점은 전반적인 호흡기 증상을 반영하며, 본 연구에서는 호흡곤란 (RS-Breathlessness), 기침과 객담 (RS-Cough and Sputum), 흉부관련 증상 (RS-Chest Symptoms)에 관한 하위척도도 사용하였다.

앞서 임상시험과 연구설계와 방법은 동일하였다. 베이스라인 대비 6주차에서 24시간 FEV1의 변화를 살펴본 결과, 저녁 9시 이후 야간에서 aclidinium이 tiotropium보다 통계적으로 유의한 개선이 있었다[그림 1]. 앞서 연구와 달리 trough FEV1은 베이스라인 대비 제1일과 6주차에서 모두 aclidinium이 tiotropium보다 통계적으로 유의한 개선을 보였다. 증상성 COPD 환자에서 RS-Breathlessness와 RS-Cough and Sputum, E-RS 총점의 경우, aclidinium이 tiotropium보다 통계적으로 유의한 개선을 보였으며, 야간 증상 중증도와 새벽 활동제한에 대해서도 aclidinium이 tiotropium보다 통계적으로 유의한 개선을 보였다. 이상반응 발생은 세 군 간 차이가 없었다.

결론: 이상에서와 같이 증상을 동반한 COPD 환자에서 tiotropium에 비해 aclidinium은 야간 증상을 개선시키는 효과가 있었다. GOLD 2014와 국내 COPD 치료 개정안 (2014) 모두 증상이 있으면 초치료제로 LAMA를 권하고 있는데, 저녁과 새벽 증상이 심한 환자에서는 aclidinium과 같은 LAMA가 증상조절에 더 효과적일 것으로 기대된다.

Discussion

이재갑: 강연을 보면 증상이 있는 환자에서는 1일 1회 QD 용법보다 aclidinium과 같은 1일 2회 BID 용법이 증상조절에 더 효과적인 것 같다.

김주상: 약효가 동일하다면 BID보다는 QD 용법의 약제가 선호된다. 다만 COPD 관리에서 환자가 호소하는 증상이 무시되는 경향이 있다. 진료실에서 흔히 사용하는 증상척도 (mMRC 또는 CAT)에서도 밤에 숙면을 취했는지를 묻는 항목이 있다. 주관적 호소라 할지라도 야간과 새벽의 증상을 매우 힘들어하는 환자들이 있는데, 이런 환자에게는 aclidinium이 큰 도움을 줄 수 있다.

좌장(안중현): QD 용법이 편리하긴 하지만 반드시 순응도 (compliance)를 개선시키는 것은 아니다. 기존의 LAMA 제제에 비해 aclidinium이 효과나 부작용 면에서 반드시 우월하다고 할 수는 없겠지만, 일부 증상이 심한 환자에게는 더 큰 도움을 줄 수 있다. 강연에서 베이스라인대비 제1일에서만 유의한 폐기능 개선을 입증했다고 했는데, 무슨 의미인가?

김주상: 장기-작용성 제제의 경우 24시간 효과가 지속되지만, 6주 이상 사용하면 축적효과로 인해 trough FEV1이 상승되어 있다. 따라서 최초 사용에서는 24시간 이후에는 약효가 떨어지기 때문에 투약 전후의 효과 대비가 확실하게 나타나지만, 반복해서 사용하면 24시간 이후에도 약효가 완전히 떨어지는 것이 아니기 때문에 투약 전과 후의 효과 대비가 미미하다. 이러한 현상은 증상이 없을수록 흔하다. 따라서 COPD 치료에 따른 폐기능 개선 임상시험에서는 대개 제1일차에서는 trough FEV1의 상승도 중요하지만 얼마나 신속하게 FEV1이 개선되는지를 중점적으로 살펴보고, 최종 방문에서는 베이스라인 대비 FEV1의 상승이 잘 유지되는지를 중점적으로 살펴본다.

좌장(안중현): 오늘 강연에서는 GENUAIR 흡입디바이스의 효과는 다루지 않은 것 같다.

이재갑: 실제 임상진료에서는 중증 환자에게 LAMA 단독요법만 처방하는 사례는 거의 없기 때문에 임상연구와 실제진료 간 차이가 있다.

김주상: Tiotropium을 하루 두 번에 나누어 투여할 수는 없기 때문에 하루 시간대에 따른 증상조절의 측면에서는 참고할만하다.

좌장(안중현): 중증 환자에게는 현실적으로 다제 병용요법을 할 수 밖에 없다. FEV1 상으로는 중증이지만 이와 달리 간혹 증상은 심하지 않은 환자도 있고, 반대로 경증이지만 증상을 힘들어하는 환자도 있으므로, 임상의들은 상황에 맞춰 치료를 해야 한다. 논제와 관련성은 떨어지지만, 어떤 상황에서 ANOVA 분석과 post-hoc 분석을 하는지 설명해줄 수 있는가?

김형우: 여러 군 중 하나라도 차이가 있으면 ANOVA 분석을 하고, 여러 군 중 특히 어떤 군이 평균값에서 더 큰 차이를 보이는지를 보려면 post-hoc 분석을 한다.

김주상: 위약에 비해서는 당연히 효과적이겠지만 제조사 입장에서는 경쟁대상 대비 통계적 유의성을 입증할 필요가 있기 때문에 강연에서 다룬 연구에서는 post-hoc 분석을 통해 aclidinium이 tiotropium의 통계적 유의성을 입증했다. 사실 그보다는 증상이 심한 환자를 대상으로 하위군 분석을 하고, 다시 post-hoc 분석을 통해 통계적 유의성을 입증했다는 것이 정확한 표현일 것이다.

좌장(안중현): 하위군 분석 후 가장 큰 효과를 기대할 수 있는 치료제를 post-hoc 분석을 통해 찾았다고 할 수 있겠다.

김주상: 사실 aclidinium은 효과가 없었는데 tiotropium과 위약이 효과가 있는 것으로 분석될 경우 aclidinium도 효과가 있는 것으로 생각될 수 있다.

좌장(안중현): 그런 오류를 걸러내기 위해 post-hoc 분석을 다시 한번 한 것이다.

김형우: Post-hoc 분석 시 PFT (pulmonary function test)는 고려하지 않고 증상만 고려한 것인가?

김주상: 그래서 E-RS 하위척도를 사용했고, 무작위배정도 고르게 잘 되었다. 사실 단독요법에 관한 연구에서는 중증 환자는 최대한 배제하는 편인데, 증상 자체가 주관적이기 때문에 실제 임상연구에서는 아마 중증이면서 증상이 심했던 환자는 등록되지 못하고 증상이 아주 심하지 않은 환자들 위주로 연구가 진행되었을 가능성이 높다. 이러한 점을 감안해서 연구결과를 해석하고 실제 임상진료에 참고할 필요가 있겠다.

COPD 환자에서 LABA/MABA 복합제의 증상조절 효과
- 인천성모병원 신아영 교수

취합분석 (Pooled analysis): 중등증에서 중증 COPD 환자를 대상으로 한 ACLIFORM 연구(n=1729)와 AUGMENT 연구(n=1692)에서 실시한 총 5가지 치료 (즉, aclidinium/formoterol FDC [fixed-dose combination] 400/12μg BID vs. aclidinium/formoterol FDC 400/6μg BID vs. aclidinium 400μg BID vs. formoterol 12μg BID vs. 위약)에 따른 효과가 어떠한지 취합분석을 해보았다. 그 결과 공통-일차 평가변수인 아침 투약-후 1시간에서 FEV1 값의 24주차에서 변화를 보면 위약은 베이스라인 대비 33mL가 감소한 것에 비해 formoterol 12μg, aclidinium 400μg, aclidinium/formoterol 400/12μg은 각각 145mL, 141mL, 259mL가 증가하여, aclidinium/formoterol FDC는 각 성분의 단독요법과 위약에 비해 유의한 폐기능 개선 효과를 입증하였으며 (p<0.0001), trough FEV1 변화도 마찬가지로 aclidinium/formoterol FDC는 각 성분의 단독요법과 위약에 비해 유의한 폐기능 개선 효과를 입증하였다 (p<0.05). 이차 평가변수 중 호흡곤란을 나타내는 TDI (Transition Dyspnea Index) focal score의 베이스라인 대비 24주차 변화 또한 aclidinium/formoterol FDC는 aclidinium 단독요법에 비해 23.6%, formoterol 단독요법에 비해 26.1% 유의한 개선 효과를 보였다(각각 p<0.05와 p<0.01). 즉, 24주간 TDI focal score 변화를 추적한 바에 의하면 aclidinium/formoterol FDC의 호흡곤란 개선 효과는 각 성분의 단독요법과 위약과 비교해 24주 내내 유의하게 지속됨을 알 수 있다. 또한 TDI focal score 1점 이상이면 임상적으로 유의한 개선이 있다고 할 수 있는데 이러한 환자가 위약에 비해 aclidinium/formoterol FDC에서 2.8배 더 높았으며, 4주, 12주, 24주차 모두 aclidinium/formoterol FDC로 치료받은 환자에서 TDI focal score 1점 이상의 반응을 보일 확률이 가장 높았다.

삶의 질을 나타내는 SGRQ (St George's Respiratory Questionnaire) score의 베이스라인 대비 24주차 변화 또한 aclidinium/formoterol FDC, aclidinium 단독요법, formoterol 단독요법, 위약군에서 각각 -6.8점, -6.0점, -5.1점, -4.1점으로 aclidinium/formoterol FDC에서 가장 효과가 우수했으며, 임상적으로 유의한 개선으로 간주할 수 있는 4점 이상의 향상 또한 위약 대비 aclidinium/formoterol FDC에서 1.6배 더 높았고, 4주, 12주, 24주차 모두 aclidinium/formoterol FDC로 치료받은 환자에서 이러한 개선을 보일 확률이 가장 높았다. 아침 투약-후 1시간에서 FEV1 값과 trough FEV1 값 모두 aclidinium/formoterol FDC만 aclidinium 단독요법, formoterol 단독요법, 위약에 비해 유의한 개선 효과를 보였으며, 이 효과는 24주간 지속되었다. 이 외에도 aclidinium/formoterol FDC는 aclidinium 단독요법, formoterol 단독요법, 위약에 비해 최초 흡입 후 5분후부터 임상적으로 유의미한 기관지확장 효과를 보였으며, 이 효과는 3시간 동안 유의하게 지속되었다. HCRU (healthcare resource utilization) 기준에 따른 COPD 악화에서 aclidinium/formoterol FDC는 위약대비 중등증 이상의 악화를 29% 유의하게 감소시켰다. E-RS 점수(숨가쁨, 기침과 객담, 흉부 증상, 총점)를 토대로 COPD 증상을 평가한 바에 의하면, aclidinium/formoterol FDC는 aclidinium 단독요법, formoterol 단독요법, 위약에 비해 유의한 증상 개선 효과가 있었다.

이 외에도 새벽과 야간 증상 개선에서도 aclidinium/formoterol FDC가 가장 효과적이었다. 이상의 내용을 종합해볼 때, aclidinium/formoterol FDC는 aclidinium 단독요법에 비해 새벽, 주간, 야간 증상을 포함해 24시간 내내 개선된 증상 완화 효과를 제공한다.

사후분석(Post-hoc analysis): E-RS 점수 (10점 미만 및 이상), Baseline Dyspnea Index (BDI) 점수 (7점 이상 및 미만), SGRQ 점수 (25점 미만 및 이상)에 따라 증상 비동반 및 동반 환자로 구분하여 분석을 해보았다. 그 결과, 증상 동반여부에 상관없이 아침 투약-후 1시간에서 FEV1의 베이스라인 대비 24주차 개선은 aclidinium 단독요법이나 formoterol 단독요법에 비해 aclidinium/formoterol FDC에서 가장 큰 개선 효과를 보였다. Trough FEV1에서도 마찬가지로 증상 동반 및 비동반 환자 모두에서 aclidinium/formoterol FDC가 가장 효과적이었지만, 증상 비동반 환자에 비해 동반 환자에서 더 큰 개선이 관찰되었다. 베이스라인 대비 24주차에서 TDI focal score 역시 증상 동반 및 비동반 환자 모두에서 aclidinium/formoterol FDC가 가장 효과적이었으며, E-RS 총점은 특히 증상 동반 환자에서 더 현저한 개선이 관찰되었다.

결론: ACLIFORM과 AUGMENT의 제III상 임상연구 분석 결과, 가장 흔한 이상반응은 COPD 악화, 기침, 두통, 비인두염이었으며, 이상반응으로 인해 치료를 중단한 환자는 극히 적었다. 위약군을 포함한 모든 치료군에서 심뇌혈관 사고의 발생은 낮았고 치료군 간 차이는 없었다. 이처럼 aclidinium/formoterol 400/12µg BID는 전반적으로 우수한 안전성 및 내약성 프로파일을 가지고 있다. 또한 단독요법이나 위약에 비해 기관지확장 및 호흡곤란을 유의하게 개선시키는 효과가 있으며, 이러한 효과는 신속하게 나타나서 24주간 지속되었다. 신속한 증상 개선 효과는 속효성 formoterol에서 기인한다고 할 수 있으며, 1일 2회 투여하기 때문에 특히 야간 및 새벽 증상으로 힘들어하는 환자에게 보다 큰 만족감을 줄 수 있을 것으로 기대된다. Aclidinium/formoterol FDC만 유일하게 BID 용법이고 그 외 시판중인 LABA/LAMA 복합제는 모두 QD 용법이기 때문에 야간 증상이 심한 환자에게는 aclidinium/formoterol FDC를 우선적으로 고려해볼 수 있겠다.

Discussion

좌장(안중현): Aclidinium 단독제제와 마찬가지로 aclidinium/formoterol FDC도 아침, 저녁으로 투여해야 하는데, 이 점이 장점일수도 있고 단점일 수도 있다. 어떻게 약물이 전달되는가?

학술: Lactose를 매개로 전달된다. 입자 크기는 유효성분이 평균 2~3㎛, 매개체가 10㎛ 정도이고, 흡입디바이스에 저항성(resistance)을 주는 사이클론이라는 장치가 있어 turbulence를 일으키는데 이 과정에서 유효성분과 매개체가 분리된다. 이때 매개체는 구강 내에 남고 유효성분만 기도를 통해 폐로 흡입되기 때문에 약간의 이물감을 느낄 수 있다.

좌장(안중현): Aclidinium/formoterol FDC는 어떻게 만드는가?

학술: Vilanterol/bromide FDC와 달리 매개체에 두 유효성분이 붙어있다.

이재갑: Vilanterol/bromide FDC는 각 제제가 따로 분사되기 때문에 ICS (inhaled corticosteroid)나 다른 제제로의 교체가 가능하고 확장성이 있다.

좌장(안중현): 치료비 면에서는 두 FDC간 차이가 어떤가?
학술: 거의 차이가 없다.

김주상: 혹시 vilanterol/bromide FDC와 비교임상을 할 예정인가?

학술: 아직 계획은 없다.

좌장(안중현): 문헌을 통해 간접적 비교를 해야 할 것이다.

김주상: 오래 전부터 COPD 치료에 tiotropium이 사용되어 왔기 때문에 대표적인 LAMA로 간주되고 있지만…

좌장(안중현): 그렇지만 연구설계는 aclidinium/formoterol FDC와 마찬가지로 vilanterol/bromide FDC도 각 성분의 단일제제와 위약을 비교하지 다른 FDC와의 비교는 하지 않을 것이다.

이재갑: 처음에 5개 치료군을 비교했다고 하셨는데, 발표자료를 보면 4개군만 비교했다.

신아영: 현재 임상에서 사용되는 aclidinium/formoterol 400/12μg만 있고 aclidinium/formoterol 400/6μg가 없다.

김주상: 제2상 임상시험에서 용량이 결정되기 때문에 제3상에서는 상용량만으로 연구가 진행된다. 상용량 이외의 용량은 특별한 의도가 있어서 사용할 것일텐데…

학술: 천식치료에서 formoterol의 경우 용량증가에 비례하여 이상반응이 증가하지 않기 때문에 MART (maintenance and relieve therapy) 용법으로 사용되고 있다. 마찬가지로 aclidinium도 하루 사용량이 800μg인데 6000μg까지 부작용이 크게 증가하지 않는 것으로 알려져 COPD 환자를 대상으로 MART 용법에 관한 연구가 진행되고 있다. 이 외에도 각 제조사마다 흡입디바이스도 스마트폰처럼 여러 기능을 수행할 수 있게 업그레이드 하려는 노력을 하고 있다. 투약 알림 기능, 흡입 시간과 양을 서버로 자동전송 하여 일지기록도 열람할 수 있게 발전하고 있다.

좌장(안중현): 디바이스는 그대로 사용하고 약물 카트리지를 교체하는 방향으로 발전하고 있다는 이야기인데 좋은 생각이다.

소장: QD 용법에 비해 BID 용법이 단점이 아니라 장점일수도 있다는 의견을 주셔서 새로운 자신감으로 작용할 것 같다.

김주상: 하루에 aclidinium을 6000μg까지 투여할 수 있다면 몇 번 흡입할 수 있다는 것인가?

신아영: 아마도 14~15회 정도가 될 것이다. GOLD 가이드라인에서 아직 MART 용법에 대한 근거를 확립한 것은 아니기 때문에 임상연구 결과가 긍정적으로 나오면 앞으로 가이드라인에 채택될 가능성도 높을 것으로 생각된다.

좌장(안중현): 원래 스페인 Almirall 社 제품을 인수한 것으로 알고 있는데 Almirall 社의 규모는 어떤가?

학술: 규모 면에서는 크지 않지만 R&D에서는 유명 제품을 보유하고 있다. 2013년 AstraZeneca에서 글로벌 판권을 인수하여 AstraZeneca에서 판매하고 있다. 대웅제약과는 그 전에 계약을 맺어 현재 국내에서는 대웅제약이 판매를 하고 있고, 앞으로 AstraZeneca와 협업의 가능성이 있다.

김주상: Novartis나 GSK에서 진행한 글로벌 임상에 참여했는데 LABA/LAMA FDC에 큰 기대를 했었다. 통계적 유의성을 입증하긴 했지만 실제 FEV1 개선 효과는 크지 않았기 때문에 직접비교도 시도해 볼만하다.

좌장(안중현): 그 전부터도 추가해서 병용으로 많이 사용했기 때문에 극적인 효과를 기대하긴 어렵고, 편리성과 치료비 부담 면에서 환자들에게 도움을 주고 있다.