COPD 치료를 위한 흡입제 사용이 어려운 환자들은 약물을 적절히 흡입하지 못하거나 반대로 과량 흡입하는 점 등이 문제가 되었다. 최근 정확한 용량을 쉽게 흡입할 수 있고, 흡입이 완료되었음을 소리와 색깔로 표시해주는 새로운 기관지 흡입제가 출시되어 주목 받고 있다. 이 흡입제는 새로운 LAMA인 aclidinium을 함유하고 있으며, aclidinium과 formoterol을 한 번에 흡입할 수 있는 복합제도 출시되었다. 특히, 대규모 임상 연구에서 유효성과 안전성이 입증되어, 보다 나은 COPD 치료를 위한 새로운 무기가 될 것으로 기대되고 있다. Aclidinium/formoterol 복합 흡입제에 대한 주요 임상 연구를 살펴보고, 새로운 LAMA로서 aclidinium은 어떤 장점을 갖고 있는지 등에 대해서도 논의하였다. (편집자 주)

좌장: 최영미 과장(부산성모병원)
연자: 장선미 과장(화명일신병원), 김애란 과장(김원묵기념봉생병원)
패널: 이현경(부산백병원), 곽경록(좋은문화병원), 윤늘봄(좋은삼선병원)

COPD 치료를 위한 흡입제의 개요 (학술부)
최근 COPD(chronic obstructive pulmonary disease; 만성 폐쇄성 폐 질환) 치료를 위한 다양한 흡입제가 개발되었는데, 각각 어떤 특징을 갖고 있는지 비교해 보도록 하겠다. COPD 흡입제는 기관지 확장제와 항염증제로 나눌 수 있다. 기관지 확장제는 LAMA(long-acting muscarinic antagonist)와 LABA(long-acting beta2-agonist)가 있으며, 천식 환자는 기관지 확장제와 항염증제 복합 흡입제인 ICS(inhaled glucocorticosteroids)를 주로 사용한다.

2003년 fluticasone/salmeterol 복합 흡입제 발매 이후 다양한 기관지 확장제가 발매되었고, 현재는 tiotropium과 aclidinium 두 가지 LAMA가 시판 중이며, LAMA/LABA 복합제도 다양하게 출시되고 있다. COPD 환자들은 중증도에 따라 가, 나, 다 군으로 분류하는데, 기관지 확장 흡입제는 나 군부터 주로 투여한다. Aclidinium 흡입제도 나 군부터 처방이 가능하며, 다 군 환자에게는 aclidinium과 LABA/ICS 복합제도 함께 투여할 수 있다. 보험 급여 기준은 FEV1이다. FEV1이 80% 미만이면 LAMA와 LABA에 대한 급여가 인정되며, 이는 aclidinium도 마찬가지이다. 단일제로 증상이 충분히 조절되지 않을 때에는 LABA/ICS 복합제가 주로 처방되었으나, 최근에는 그 전에 LAMA/LABA 복합제가 먼저 쓰이고 있다. LAMA로서 aclidinium, LAMA/LABA 복합제로서 aclidinium/formoterol 흡입제를 판매하고 있다. 두 제제의 흡입제 모두 동일한 흡입기를 사용하며 약가와 보험 급여 기준 모두 동일하므로, COPD 환자의 증상과 중증도를 고려하여 적절한 약물을 선택할 수 있다.

Aclidinium의 임상적 유용성 (장선미, 화명일신기독병원)
Aclidinium의 24시간 증상 조절 효과
COPD 환자들의 이른 아침 시간, 낮 시간, 야간 시간 대에 주로 발생하는 주요 증

상과 발생률, 중증도는 다소 차이가 있다. 2014년 Respir Res에 발표된 논문에 따르면 최근 1주일 이내에 이른 아침 시간 및 낮 시간 대에 COPD 증상이 1회 이상 나타난 환자 비율이 80% 이상이고, 야간 시간 대에 증상을 경험한 환자 비율도 60% 이상이었다. 또한 이른 아침 시간 및 낮 시간 대에 3회 이상 증상이 나타난 환자 비율도 60% 이상으로 높은 편이었다. 환자들이 가장 흔하게 경험하는 증상은 호흡 곤란, 기침, 객담 등이었으며, 이는 야간 시간 대에도 마찬가지였다. 전체 COPD 환자와 중증 COPD 환자의 증상 발현 시간을 비교한 결과, 두 군 모두 아침 시간에 증상이 있는 비율이 가장 높았고 그 다음이 야간 시간이었다(Curr Med Res Opin, 2009).

중증 COPD 환자에서 aclidinium과 tiotropium의 유효성을 비교한 LAS39 연구(COPD, 2013)를 살펴보자. 이 연구는 피험자 414명을 aclidinium(400μg, 1일 2회) 투여군, tiotropium(18μg, 1일 1회) 투여군 또는 위약 투여군으로 무작위 배정하고 6주간 약물 요법을 유지하면서 primary endpoint로 FEV1의 변화를 비교하였다. 연구 결과, aclidinium과 tiotropium 모두 24시간 FEV1을 위약 대비 유의하게 향상시켰고, 특히, aclidinium은 야간 시간에 tiotropium보다 FEV1이 유의하게 높았다(p<0.05). (그림 1).

Aclidinium의 안전성
Aclidinium은 다른 LAMA에 비해서 기관지 평활근 M3 수용체에 대한 친화력이 크고 장기간 결합하며, 혈중에서는 빠르게 가수분해되어 활성을 잃게 되므로 전신적인 이상반응이 매우 적다. 실제로 52주간의 장기 임상 연구에서 aclidinium의 MACE(major adverse cardiovascular events) 발생률은 1% 미만으로 매우 낮았다(CHEST, 2012). 참고로, aclidinium은 혈중 반감기가 2.4분에 불과하여, ipratropium이나 tiotropium에 비해 현저하게 짧다. 또한 aclidinium은 항콜린성 약물의 대표적인 이상반응인 인두통(oropharyngeal pain), 입마름(dry mouth) 발생률이 tiotropium보다 유의하게 낮다. Aclidinium의 흡수율은 음식물의 영향을 받지 않고, 전신 작용이 적기 때문에 약물 상호 작용이 거의 없으며 QT 간격에도 영향을 미치지 않는다. 아울러, 간이나 신 기능 저하 환자나 고령 환자에서도 별도의 용량 조절이 필요 없다는 점도 장점이라 하겠다.

흡입제 Genuair의 장점
흡입제의 흡입력은 흡입제 자체의 저항과 환자가 흡입하는 힘에 의해 결정된다. 흡입제의 저항이 작으면 흡입 속도가 증가하고 저항이 크면 흡입 속도는 줄어들 것이다. 흡입제 저항이 적다고 해서 무조건 유리한 것은 아니다. 저항이 적으면 흡입 속도가 증가하고 FPD(fine particle dose)가 증가하여 기도 상부(upper airway)에 작용하는 약물의 양은 오히려 감소한다. 따라서 흡입제 저항이 너무 크지도 적지도 않은 적절한 수준을 유지하는 것이 바람직하다. 이와 같은 측면에서 시판 중인 흡입제의 흡입 저항과 흡입 속도(4.0kPa에 도달하기 위한 속도, DPI(dry-powder inhaler) test 시에 사용되는 압력임)를 비교 분석한 결과, 다양한 흡입제 중 Genuair의 흡입 저항과 흡입 속도가 정 중앙에 위치하여 가장 이상적인 흡입제로 평가되었다. (그림 2)

Discussion
좌장(최영미): Aclidinium 흡입제 편의성에 대한 COPD 환자들의 반응은 어떤가?

이현경: 다른 흡입제와 비교할 때 최소 흡입력이 더 많이 필요한가?

장선미: 일반적인 DPI의 최소 흡입력이 4kPa인데 aclidinium은 1.5kPa이므로 더 적은 힘으로 흡입 할 수 있다. 흡입할 때 ‘딸깍’하는 소리가 나면 환자들은 약물 흡입이 완료되었다고 생각하는 경향이 있다. 사실은 그 때부터 최대한의 흡입력으로 약물을 흡입해야 함을 잘 알려주어야 한다.

이현경: FEV1 30 mL 미만인 흡입력이 아주 약한 고령 환자에게 처방하였는데, 환자분이 약물 흡입이 너무 어렵다고 호소하여 다른 약물로 교체 투여한 경험이 있다.

곽경록: 제가 직접 흡입해 보았는데 생각보다 흡입구의 크기가 커서 입을 많이 벌려야 흡입이 가능하였다. 다른 흡입제는 흡입구의 모양이 납작하고 작아서 입을 적게 벌려도 비교적 쉽게 흡입할 수 있었다.

학술부: 이 약이 서양에서 개발되어서 그런 면이 있는 것 같다. 추후 제품 개선 시 참고하도록 하겠다. 참고로, aclidinium 흡입제 흡입이 어렵다고 본사 고객 상담실에 전화하는 환자분들에게는 흡입제를 짧고 강하게 흡입하기보다는 큰 숨을 2~3초간 길게 충분히 흡입하라고 알려드리고 있다. 많은 환자들이 이러한 방법에 만족하는 편이다. 

ACLIFORM 및 AUGMENT 연구에 대한 고찰 (김원묵기념 봉생병원, 김애란)
ACLIFORM 및 AUGMENT 연구 방법
이 연구는 다기관, 이중맹검, 위약 대조 연구로서, 중등도~중증 COPD 환자를 대상으로 24주간 진행된 대규모 임상 연구이다. ACLIFORM 연구는 피험자 1,729명을

대상으로 하였고 AUGMENT 연구는 1,692명을 대상으로 우리나라를 비롯한 유럽과 미국 등 전 세계 여러 나라에서 진행되었다. 피험자들은 2~3주 간의 run-in period를 두고, aclidinium/formoterol FDC(fixed-dose combination) 400/12μg BID, aclidinium/formoterol FDC 400/6μg BID, aclidinium 400μg BID 단독 투여군, formoterol 12μg BID 단독 투여군 또는 위약 투여군으로 무작위 배정되어, 24주 간 약물을 투여하고 2주간 추적 관찰하였다. Primary endpoint는 24주 후 아침에 약물 흡입 1시간 뒤 측정한 FEV1(FDC vs aclidinium) 및 흡입 전 FEV1(FDC vs formoterol)로 하였다. Secondary endpoint는 TDI(transition dyspnea indices) focal score와 SGRQ(St. George’s Respiratory Questionnaire) total score를 평가하였다.

연구 결과
Primary endpoint인 24주 후 아침에 약물 흡입 1시간 뒤 측정한 FEV1을 비교해 보았다. 위약 투여군은 연구 시작 전에 비해 FEV1이 오히려 감소하였으나, formoterol 단독군, aclidinium 단독군은 유의하게 개선되었으며 특히, aclidinium/formoterol FDC군의 FEV1 개선 효과가 가장 우수하였다. 또한 그 효과는 24주 동안 안정적으로 유지되었다. (그림 3)

아울러, 다음날 아침 약물을 흡입하기 전 혈중 농도가 가장 낮을 때 측정한 FEV1을 비교한 결과에서도 aclidinium/formoterol FDC군의 FEV1 개선 효과가 유의하게 우수하였다. 한편, 이 연구에서 연구 개시 첫날 약물을 흡입하고 3시간 동안 FEV1을 평가해 보았는데, 약물 투여 후 aclidinium/formoterol FDC군의 FEV1 증가 속도는 formoterol 군과 동일하였고, 3시간 동안 FEV1은 유의하게 더 많이 증가시켰다.

Secondary endpoint인 TDI와 SGRQ의 변화도 살펴보자. MCID(minimal clinically important difference)를 1로 할 때 aclidinium/formoterol FDC군의 TDI focal score는 2.29로 유의하게 개선되었고, 그 효과는 aclidinium이나 formoterol 단독군과 비교할 때 유의한 차이를 보였다. 또한 aclidinium/formoterol FDC군의 TDI focal score 개선 효과는 24주 동안 안정적으로 유지되었다. SGRQ total score 역시 aclidinium/formoterol FDC군의 감소 효과가 가장 우수하였고 24주 동안 유의한 효과가 유지되었다.

COPD 증상 개선 효과 비교
이 연구에서는 연구 기간 중 COPD 악화의 발생 빈도를 HCRU(health care resource utilization) criteria(HCRU exacerbation)로 평가하였다. 분석 결과, aclidinium/formoterol FDC 군의 중등도~중증 악화 발생률은 위약군에 비해 29% 유의하게 감소하였다(p<0.05). 또한 COPD 악화가 발생한 모든 환자수를 비교한 분석(EXACT exacerbation)에서도 aclidinium/formoterol FDC군의 악화 발생률이 위약군보다 22% 유의하게 낮았다(p<0.01). (그림 4)

낮 시간 동안 증상 경감을 위한 약물 투여 횟수 역시 aclidinium/formoterol FDC군의 감소 효과가 가장 우수하였다.

24주 후 이른 아침, 낮 시간 및 야간에 느끼는 환자들의 증상 개선 정도를 분석한 결과에서도 aclidinium/formoterol FDC군의 개선 효과가 aclidinium 단독군에 비해 유의하게 우수하였다. 한편, 이 연구의 post-hoc analysis로는 COPD 증상이 있는 환자와 없는 환자를 대상으로 유효성을 비교해 보았다. 분석 결과, COPD 증상 유무와 상관 없이 아침에 약물 흡입 1시간 후 FEV1 증가 효과는 aclidinium/formoterol FDC군이 유의하게 우수하였다.

반면, 증상이 없는 환자에서는 약물 흡입 전 FEV1은 aclidinium/formoterol FDC군과 aclidinium 또는 formoterol 단독군 간 유의한 차이가 없었다. 또한 TDI focal score와 E-RS total score도 증상이 있는 환자에서만 aclidinium/formoterol FDC군의 FEV1 개선 효과가 단독군에 비해 유의한 차이를 나타내었다.

결론
Aclidinium/formoterol FDC는 24주 간의 대규모 임상 연구에서 우수한 기관지 확장 효과와 그에 따른 FEV1 개선 효과를 보여주었고, TDI focal score와 SGRQ total score도 유의하게 개선시켰으며, 효과 발현이 매우 빠르고 그 효과가 24주 동안 안정적으로 유지되었다. 또한 이른 아침 시간과, 낮, 야간 시간 모두 COPD 증상을 유의하게 호전시켰으며, 단독 요법군과 비교할 때 심혈관 또는 뇌혈관 사고 발생률의 차이가 없었고 심각한 이상반응도 없었으므로 내약성과 안전성도 우수한 것으로 평가되었다.

ACLIFORM/AUGMENT 연구의 pooled-analysis 의의
ACLIFORM 연구와 AUGMENT 연구 결과를 종합하여 분석한 이유에 대해서 간략히 살펴보겠다. LAMA/LABA FDC는 이미 COPD 유지 요법으로 승인 받았고 많은 환자들에게 처방되고 있다. ACLIFORM 연구와 AUGMENT 연구에서 aclidinium/formoterol FDC의 용량이 약간 차이가 있었고(각각 400/12μg 및 400/6μg), 각각의 연구에서 primary endpoint가 이미 입증이 되었으므로, 이를 종합하여 한 번 더 분석하고자 하였다. 즉, 두 연구를 종합한 결과 예상한 바와 같이 aclidinium/formoterol FDC의 우수한 유효성을 다시 한번 확인할 수 있었다. 또한 이전의 COPD 연구에서 주로 FEV1과 환자가 느끼는 삶의 질(TDI 및 SGRQ score)을 평가했으나, ACLIFORM 및 AUGMENT 연구에서는 이와 더불어 증상 조절 효과와 악화 감소 효과도 중요한 변수로 분석했다는 차이가 있다. 이번 분석을 통해 aclidinium/formoterol FDC가 24시간 동안 COPD 증상을 안정적으로 조절할 수 있고, 특히 환자들이 많이 힘들어하는 이른 아침 시간 대의 COPD 증상으로 인한 활동 제한도 효과적으로 해소하였다는 데 의미가 있다고 하겠다. 이와 같은 효과는 aclidinium/formoterol FDC가 1일 2회 흡입하기 때문으로 생각된다. 악화에 미치는 영향에 대해서도 이전의 연구에서는 비교한 증상이 심한 악화와 악화 경험이 있었던 환자들을 대상으로 유효성을 입증하였으나, 이 연구에서는 중증도와 악화 경험과 상관 없이 모든 유형의 COPD 악화를 비교하였고(EXACT exacerbation), 유의한 개선 효과를 입증하였다는 데에도 의미가 있겠다.

Discussion
좌장(최영미): AUGMENT 연구 용량인 aclidinium/formoterol 400/6μg은 어떤 의미가 있는가?

김애란: ACLIFORM 연구 용량인 400/12μg이 400/6μg보다 훨씬 효과적이었으므로, 실제 제품은 400/12μg으로 출시되었다. 그러나 두 연구에 대한 pooled-analysis에서는 400/6μg에 대한 결과도 종합하여 연구 결과를 분석하였다.

좌장(최영미): 이현경 선생님 병원에서도 처방하고 계신가?

이현경: 제가 근무하는 병원에서는 시판 중인 LAMA/LABA 복합제 4종류를 모두 처방하고 있다. 환자 특성에 맞는 제제를 선택하는 것이 중요한 것 같다. Aclidinium은 1일 최대 용량이 얼마인가?

학술부: Aclidinium의 1일 최대 용량은 6,000μg이며, 상용량이 800μg이다. 따라서 시판 중인 제제를 6~7배 더 많이 흡입해도 안전성에는 큰 문제가 없다. 이에 대한 연구도 계획하고 있다.

좌장(최영미): COPD 치료를 위한 새로운 흡입제에 대한 유용한 정보를 얻을 수 있었다. 이상으로 마치겠다.