2013년 ACC/AHA 가이드라인이 대폭 개정되면서, 스타틴을 사용한 이상지질혈증 치료에 더욱 무게가 실리게 되었다. 반면, 비스타틴 계열 약물은 임상근거가 부족함을 이유로 권고사항에서 제외되었다. 가이드라인은 스타틴만으로 치료가 부족한 환자들에게 비스타틴계열 약물을 추가로 사용하는 부분에 대해서는 임상적 효과가 확인될 경우 사용이 가능하다는 가능성을 열어놓았다. 아직 국내 가이드라인에는 비스타틴계 약물에 대한 권고가 유효하다. 이러한 시점에서 중성지방을 낮추는 효과 외에 다면적 효과를 갖춘 오메가-3를 중심으로 이상지질혈증 치료 전략을 논의하는 시간을 마련하였다 (편집자 주).

좌장: 정욱성 교수(서울성모병원)
연자: 김동빈 교수(성바오로병원), 윤영원 교수(강남세브란스병원)
패널: 박훈준 교수(서울성모병원), 박철수 교수(여의도성모병원), 최윤석 교수(여의도성모병원)

죽상동맥성 이상지질혈증 관리 전략 - 김동빈 교수(성바오로병원)

미국 가이드라인
2013년 미국심장학회/미국심장협회(ACC/AHA) 가이드라인의 가장 큰 특징은 이전 가이드라인과 달리 LCL-C 목표수치를 제시하지 않고, 스타틴 치료가 필요한 환자군을 4가지로 분류하였다는 점이다. 가이드라인은 심혈관계질환(ASCVD) 환자군의 2차 예방, LDL-C 190mg/dL 이상인 군의 1차 예방, 40~75세이고 LDL-C 수치가 70~189mg/dL인 당뇨병 환자군의 1차 예방, 40~75세이고 ASCVD 또는 당뇨병은 없으나 LDL-C 수치가 70~189mg/dL이면서 10년 이내 ASCVD 발생 위험이 7.5% 이상인 군의 1차 예방을 목적으로 스타틴을 투여할 것을 권고했다. 

개정된 가이드라인에서 스타틴 치료가 더욱 강조된 것과 달리, 비스타틴계 약물의 경우 사용을 지지할만한 임상적 근거가 부족함을 이유로 권고사항에서 제외되었다. 중성지방이 500mg/dL 이상인 경우 췌장염 예방을 위해 비스타틴요법을 적용할 수는 있으나, 평생 사용할만한 근거는 부족하다고 보았다. 또한 환자의 예후를 개선시킬 목적으로 스타틴/fibrate 및 스타틴/niacin 요법을 적용하지 말라고 언급했다. 

국내 가이드라인
이와 달리 2015년 국내 가이드라인은 보수적인 입장을 유지하며, 비스타틴계 약물에 대한 권고를 삭제하지 않았다. 중성지방이 500mg/dL 이상인 경우 베만, 음주, 당뇨병 등의 이차적인 원인이 있거나 유전적 문제가 있는지 검사하고, 원인 교정 후에도 중성지방 수치가 개선되지 않는다면 fibrate, nicotinic acid (niacin), 오메가-3 지방산으로 약물 치료를 시작하는 것을 권고했다.

또한, 중성지방이 200~500mg/dL 인 경우에 1차 치료 목표로 스타틴을 투약해 LDL-C를 목표수치까지 낮추라고 권고했다(I, A). 2차 치료 목표로는 non-HDL 콜레스테롤을 목표치 미만으로 조절하라고 하였으며, 고중성지방혈증 환자에서 생활습관 개선 및 스타틴 투약 뒤에도 200mg/dL 이상의 고중성지방혈증이 지속될 때 초고위험군 또는 고위험군에 해당되는 환자의 경우 심혈관계질환의 예방을 위해 fibrate, nicotinic acid, 오메가-3 지방산 등을 추가로 투여할 수 있다고 언급했다(II, B).

비스타틴계 약물
LDL-C를 낮추기 위해서는 스타틴을 사용하는 것이 가장 효과적이지만, 스타틴 투여만으로 치료되지 않은 이상지질혈증이 있기 때문에 비스타틴계 약물이 추가적으로 사용돼 왔다.

Fibrate는 중성지방을 20~50% 정도 감소시키고 HDL-C는 10~20% 정도 증가시키는 것으로 알려져 있는데, ACCORD Lipid 연구에서 fenofibrate 투여 시 중성지방이 현저히 감소하였으나, 심혈관 사건 발생과의 유의성을 입증하지는 못했다(NEJM, 2010).

Niacin은 TG를 20~50% 정도 감소시키고 HDL-C를 15~35% 정도 증가시키는 것으로 알려져 있으나, 이상반응 때문에 실제 임상에서의 사용은 제한적이다. AIM-HIGH 연구에서 niacin 투여 시 HDL-C 및 중성지방 수치가 조절되었지만, fenofibrate와 마찬가지로 임상적 유효성을 증명하지는 못했다 (NEJM, 2011).

오메가-3의 특징
오메가-3는 이중결합이 없는 다중불포화 지방산(polyunsaturated fatty acid, PUFA)으로 여러 가지 유익한 효과를 갖고 있다. 중성지방 감소효과는 30~40% 정도이며, HDL-C나 LDL-C에 미치는 영향은 작다. 타 약물과 약물상호작용이 거의 없으므로 안전하게 사용할 수 있고, 성분의 특성상 비린내가 날 수 있다. 오메가-3의 중성지방 감소 효과 외에도 심박수 감소 및 항부정맥 효과, 혈전증 감소 효과 등이 보고된 바 있다.

GISSI-HF 연구는 18세 이상의 심부전 환자(NYHA분류 기준 II-IV 단계)를 대상으로 오메가-3의 유효성을 확인하고자 진행됐다. 1일 1 g의 n-3 PUFA (850 mg EPA and DHA as ethyl esters in the average ratio of 1:1 .2)를 평균 3.9년간 투여한 결과 전체사망률 및 심혈관질환으로 인한 입원을 통계적으로 유의하게 감소시킬 수 있었다(그림 1).

비교적 최근에 발표된 ORIGIN 연구에서 오메가-3는 혈중 중성지방 수치를 효과적으로 낮추었으나, 임상적 혜택을 증명하지는 못하였다(NEJM. 2012;367:309-18).
현재 당뇨병 환자에서 오메가-3의 임상적 유효성을 알아보기 위해 진행 중인 ASCEND 연구, 오메가-3와 비타민D가 심혈관계에 미치는 영향을 연구하는 VITAL 연구가 진행 중이다.

결론
오메가-3는 스타틴 치료를 하고 있지만 지속되는 고중성지방혈증 환자에게 투여할 수 있다. 아직 1차, 2차 예방을 증명하는 RCT 연구 결과가 있는 것은 아니지만, 현재 여러 연구가 진행 중이고,  오메가-3가 가진 다면적인 효과를 생각해 볼 때 심혈관질환 예방에 유용하게 사용될 수 있을 것으로 생각된다.

관상동맥석회화 및 혈압 조절 전략 - 윤영원 교수(강남세브란스병원)

오메가-3의 심혈관 위험 감소 효과
불포화 지방산인 오메가-3가 심혈관계에 이로운 영향을 미친다는 연구 결과가 오래 전부터 보고된 바 있다. 2006년 JAMA에 발표된 논문에서는 오메가-3를 1g/day 용량으로 수 주간 투여 시 항부정맥, 심박동수 감소, 혈압 감소 효과가 나타나며, 중성지방 감소는 2g/day 이상을 섭취할 때 효과적이라고 보고했다(JAMA. 2006;296:1885-99).

11,324명의 심근경색 환자를 대상으로 한 GISSI-Prevenzione 연구에서는 오메가-3 지방산을 복용함에 따라 전체 사망률, 심장사, 돌연사의 발생 위험이 각각 21%, 85%, 44% 감소되었다(각각 p=0.0064, p<0.001, p=0.0006).

일본을 대상으로 한 JELIS(Japan EPA Lipid Intervention Study) 연구에서는 스타틴(pravastatin 10mg이나 simvastatin 5mg)만 복용한 환자보다 오메가-3 지방산을 추가로 5년간 꾸준히 병용 투여한 환자에서 주요 관상동맥 사고 누적 발생률이 19% 낮은 것으로 분석되었다(HR 0.81, 95% CI 0.69-0.95, p=0.011)(그림 2).

오메가-3의 지질프로파일 감소 효과
공복 시 혈중 중성지방 농도가 200~499mg/dL인 환자에게 simvastatin 40mg 또는 simvastatin 40mg/오메가-3 지방산 4g을 투여해 비교한 결과, 오메가-3를 추가로 투여하였을 때 29.5%의 중성지방 감소 효과를 보였다(p<0.001). 또한 총 콜레스테롤, VLDL-C가 유의하게 감소하였고, HDL-C가 유의하게 증가하는 등 고용량 오메가-3를 투여함에 따라 지질 프로파일이 전반적으로 개선되었다(Clin Ther. 2007;29:1354-1367). 또한 atorvastatin과 오메가-3 지방산의 병용에 대한 임상연구에서도 오메가-3를 추가로 투여할 때 nonHDL-C의 개선 효과가 더 우수했고, 이러한 효과는 대사증후군 및 제2형 당뇨병 환자에서도 공통적으로 확인되었다.

오메가-3의 관상동맥석회화 예방 효과
생선 섭취량이 높은 일본인은 오메가-3 불포화 지방산(polyunsaturated fatty acid, PUFA) 섭취량이 높은 편이며, 이러한 식습관은 일본인에서 관상동맥 심장질환(coronary heart disease, CHD)의 발병률 및 사망률이 낮은 것과 연관이 있다고 생각된다(Heart. 2003;89:255-7).

PUFA의 섭취량이 CHD 발병률 간에 상관관계를 밝히고자, CHD 예측 인자의 하나로 알려진 관상동맥 석회화(coronary artery calcification, CAC)를 평가 변수로 하여 40~49세의 일본인과 백인을 대상으로 10년 동안 임상연구가 진행되었다.

혈관의 석회화 정도를 관상동맥 석회화 점수(coronary calcium score, CCS)로 수치화했고, ‘CAC 발생’은 연구 종료시점에 기저치 대비 CCS가 10점 이상 증가한 경우로 기준을 삼았다. PUFA(EPA+DHA) 섭취량은 백인보다 일본인에서 훨씬 높았는데, 100인-년(person-years) 당 CAC 발생률은 백인 2.9, 일본인 0.9였다(p<0.001).

나이, 수축기혈압, 지질수치, 흡연유무, 당뇨병 등 심혈관 위험 인자의 영향을 상쇄시켜서 분석하였을 때도 일관성 있는 결과가 도출된 반면(p<0.001), PUFA의 영향을 상쇄시켜서 분석하였을 때 유의성이 사라졌으므로, PUFA 섭취량이 양 군 간에 CAC 발생에 차이를 발생시킨 원인 중 하나라고 간주할 수 있다(J Am Coll Cardiol. 2008;52:417-24).

결론
오메가-3는 중성지방을 비롯한 지질프로파일을 개선시킨다. 또한 CAC 진행 및 억제를 비롯해 심혈관계에 유익한 영향을 미치므로 다양한 임상 효과를 기대해 본다.

Discussion

좌장(정욱성): 의약품용 오메가-3가 국내 출시된 지 약 10년 정도 되며, 널리 처방되고 있는 추세이다. 스타틴과 달리 오메가-3를 포함한 비스타틴 계 약물은 명확한 결과를 보여주는 RCT가 부재하다. 미국심장학회/미국심장협회(ACC/AHA) 가이드라인에 비스타틴계 약물에 대한 부분이 제외되었고, 국내 가이드라인에는 아직 남아 있는 것으로 알고 있다. 이런 상황에서 패널 교수님들께서는 의약품용 오메가-3를 실제 진료 현장에서 어떻게 사용하시는지 의견을 듣고 싶다.

최윤석: 저는 개인적으로 의약품용 오메가-3를 선호한다. 특히 관상동맥심질환이 있는 환자에게 많이 처방하고 있다.

좌장(정욱성): 스타틴을 기본적으로 처방하고, 오메가-3를 추가하는 것인가?

최윤석: 그렇다. 최근 Apo(apolipoproteins) C-III가 새로운 타겟으로 떠오르는 상황에서, 앞으로의 지질관리전략에서는 중성지방 조절의 중요성이 지금보다 더 강조될 것이며, 이에 따라 오메가-3의 역할도 확대될 것으로 생각된다. 아직 오메가-3에 대한 임상적 근거가 충분한 것은 아니지만, 합병증이 우려되는 고위험군 환자에서 중성지방의 조절이 중요한 만큼, 오메가-3가 유용하게 사용될 수 있다고 본다.

좌장(정욱성): 중성지방이 독립적인 위험인자(independent risk factor)인가? 위험인자라는 것이 가이드라인 등에 명시되어 있나?

최윤석: 아직 가이드라인에 명시되지는 않았다. 하지만 중성지방이 small dense LDL-C 및 LDL-C proportion에 영향을 미친다는 것이 연구를 통해 잘 알려져 있다. 국내 연구 자료를 살펴보면 우리나라에 고중성지방 인구가 많고, 이들 집단에서 심근경색 등이 발생할 확률이 높은 것으로 유추되고 있는데, 중성지방과 심혈관질환 간의 관계에 대해서 좀 더 연구가 이뤄져야 할 것으로 생각된다. 

좌장(정욱성): 관상동맥질환 환자에게 기본적으로 스타틴을 처방하면서, 오메가-3를 추가적으로 처방하신다는 의견을 주셨다.

김동빈: 저는 오메가-3를 1차 예방을 목적으로 사용하고 있는 것은 아니고, 앞서 말씀하신 것과 같이 2차 예방을 목적으로 사용하고 있다. 스타틴 사용 환자에서 혈중 중성지방이 200mg/dL 이상일 때를 투여 기준으로 하고 있다.

좌장(정욱성): 최근 fibrate 계열이나, nicotinic acid (niacin)는 잘 사용하지 않는 편인가?

김동빈: Fibrate의 경우 중성지방을 낮추는 데 효과가 있다고 생각되어 가끔 사용한다. Nicotinic acid는 잘 사용하지 않는다.

좌장(정욱성): 스타틴을 처방하는 환자 중에 혈중 중성지방이 200mg/dL 이상인 경우 의약품용 오메가-3를 처방하신다는 의견을 주셨다.

윤영원: 저도 오메가-3를 1차 예방 목적으로 사용하는 경우는 많지 않고, 스타틴을 사용하는 환자 중에 혈중 중성지방 농도가 높고, HDL-C는 낮은 경우 2차 예방 목적으로 사용한다. 혈중 중성지방이 200mg/dL 이상인 환자들에게는 스타틴/오메가-3를 처방하고, 중성지방 수치가 600~1000mg/dL으로 심각하게 높은 환자들에게는 고용량 스타틴/fenofibrate/오메가-3 3가지를 처방하기도 한다. 오메가-3는 이상반응이 거의 없다는 것이 장점이므로, 환자의 약물복약 순응도가 좋은 편이라면, fenofibrate에 추가해 처방하는 편이다.

좌장(정욱성): 오메가-3는 이상반응에 대한 염려가 적어서 환자들의 약물 순응도가 좋은 편이며, 스타틴을 사용하는 환자 중에 혈중 중성지방이 200mg/dL 이상인 경우 스타틴/오메가-3를 병용투여 하고, 중성지방 수치가 매우 높은 경우에는 고용량 스타틴/fenofibrate/오메가-3를 투여한다는 의견을 주셨다.

박훈준: 오메가-3를 2차 예방 목적으로 투여한다는 의견이 많은 것 같다. 저는 오히려 관상동맥질환이 없더라도 중성지방 수치가 높은 환자들에게 1차 예방 목적으로 많이 사용한다. 고중성지방 환자들이 상당히 많은 인구를 차지한다. 또한 환자들이 오메가-3에 대해 잘 알고 있기 때문에 약물 순응도가 높은 편이므로, 고중성지방 환자에서 먼저 시도해 볼 수 있는 약물이라고 생각한다. 오메가-3의 1차 예방 효과에 대한 임상연구 자료가 부족한 것은 사실이다. 고중성지방이 사건 발생(event rate)의 직접적인 원인으로 드러나는 경우가 많지 않아서, 사건 발생률을 평가변수(endpoint)로 설정해 특정 결과(outcome)을 도출하는 연구를 하기가 어렵기 때문일 수 있다. 2차 예방에 대한 부분은 진행 중인 임상연구 결과가 나오면 더 잘 알 수 있을 것이다. 또한 오메가-3는 중성지방 저하 외에 유익한 다면적 효과를 갖고 있는 것 같다. 2차 예방을 목적으로 고중성지방인 환자를 치료할 때 중성지방 수치를 엄격하게 조절해야 할 필요성을 느끼는 데, 그때는 오메가-3보다 fibrate 계열 약물이 중성지방을 낮추는 효과가 좀 더 크다고 생각된다.

좌장(정욱성): 오메가-3는 2g/day를 처방하는가?

박훈준: 그렇다.

좌장(정욱성): 오메가-3만으로 고중성지방을 200mg/dL 이하로 낮추기가 쉽지 않다는 말씀이신가?

박훈준: 그렇다. 오메가-3를 먼저 투여해보고, 부족하다고 느끼면 fibrate 계열 약물을 추가하거나 교체한다.

좌장(정욱성): 2차 예방뿐만 아니라 1차 예방을 목적으로 오메가-3를 투여하는데, 오메가-3만으로 중성지방 강하 효과가 충분하지 않은 환자에서 fibrate 계열 약물을 추가한다는 의견을 주셨다.

박철수: 오메가-3를 많이 사용하는 편은 아니다. 개인적으로 동맥경화증과 중성지방 간에 직접적인 연관은 없다고 본다. 앞서 최윤식 교수님이 말씀하셨듯, 고중성지방의 경우 CETP(cholesteryl ester transfer protein) 등을 통해 small dense LDL-C 농도가 높아지게 되고, 중성지방을 낮추면 small dense LDL-C 농도도 낮아지게 된다. 임상연구에서 중성지방 감소가 사건 발생 감소로 이어지지 못한 것은, HDL-C 때문인 것 같다. 약물이 중성지방 수치는 낮추었지만, HDL-C를 높이지 못했기 때문에 죽상동맥경화증에 충분한 효과를 보지 못한 것으로 생각된다. Niacin의 경우는 부작용 때문에 사용하기 어렵다. 개인적으로 중성지방을 반드시 낮춰야 한다기 보다는, HDL-C를 높이기 위해 중성지방을 낮추는 것이라고 본다. 개인적으로 죽상동맥경화증이 있고 LDL-C가 높지는 않지만 중성지방이 높고 HDL-C가 낮은 환자에게 fibrate 계열 약물이나 오메가-3를 처방한다. 실제로 내분비내과에서는 당뇨병 환자의 중성지방을 낮춤으로써 HDL-C를 높이고, small dense LDL-C은 낮추기 위해 fibrate 계열 약물을 많이 사용하는 것으로 알고 있다. 오메가-3의 경우 중성지방 강하 효과뿐만 아니라, 약물 자체가 여러 유익한 효과들을 함께 갖고 있다는 점이 fibrate 계열 약물과 차별화 되는 부분인 것 같다. 의약품용 오메가-3와 건강기능식품 오메가-3의 차이점은 무엇인가?

학술부: 여러 가지 차이점이 있지만, 우선 의약품용의 경우 1캡슐에 오메가-3(EPA+DHA) 농도를 90% 이상 포함하고 있지만, 건강기능식품은 오메가-3의 함량이 30~70%로 편차가 크다. 캡슐 1g에 오메가-3 농도가 80% 이상 되어야 중성지방 감소 효과 및 다면적 효과를 기대할 수 있다. 또한 의약품용 오메가-3는 먹이사슬의 마지막에 있는 작은 멸치류인 엔초비에서 원료를 얻어 고도의 정제 공정을 거친 원료로 제작된다. 건강기능식품 중에 정제가 잘 안된 원료를 사용하거나 먹이사슬 상위에 있는 어류에서 원료를 추출해 만든 경우, 중금속 등의 오염물질이 포함되었을 수 있으므로 주의가 필요하다.