호흡기 질환에 사용 가능한 새로운 약제들이 시장에 쏟아지고 있다. COPD는 기도폐쇄로 호흡곤란을 일으켜 삶의 질이 악화되며 사망률도 높아 관리가 매우 중요하다. 효과는 높이고 부작용은 줄인 aclidinium이라는 기관지 확장제가 최근 개발돼 주목 받는다. 또한 warfarin대비 효과는 비열등하며 안전성은 우월한 edoxaban도 실제 임상에서 폐색전증의 치료에 활발하게 사용 중이다. 두 약제들의 유효성과 안전성에 대한 임상 연구들을 살펴보고 실제 임상에서 효과적인 활용 전략에 대해 논의한다.(편집자주)

좌장: 이영민 교수(부산백병원)
연자: 김기욱 교수(부산대병원), 엄수정 교수(동아대병원)
패널: 강보형(동아대병원), 최익수(메리놀병원), 김미현, 목정하, 박혜경(부산대병원),
양지영(부산백병원), 배현혜(부산의료원), 이승은(양산부산대병원)

COPD의 효과적인 치료 약제로서 LAMA: Aclidinium-김기욱(부산대병원)

COPD 환자에서 LAMA의 유용성

▲ 김기욱 교수(부산대병원)

만성폐쇄성폐질환(COPD, chronic obstructive pulmonary disease)은 비가역적인 기류제한을 특징으로 하는 폐질환으로 만성 염증반응에 의한 기도 및 폐실질 손상으로 발생된다. 증상을 개선하고 급성악화를 예방하기 위해 기본적으로 기관지 확장제가 처방된다. 기관지 확장제는 폐의 β2 수용체에 작용하는 베타2 효능제(β2-agonist)와 폐의 무스카린 M3 수용체에 작용하는 항콜린제(muscarinic antagonist)로 분류된다.

최근 개발된 지속성 항콜린제(Long-acting muscarinic antagonist, LAMA)는 폐의 M3 수용체에 대한 선택성과 결합력을 높임으로써 지속적인 기관지 확장 효과를 증강시키고 부작용은 줄여 안전성을 높였고, tiotropium, aclidinium이 속한다. COPD 증상에 대한 중증도는 호흡곤란 정도(mMRC 호흡곤란점수)와 삶의 질(COPD Assessment Test, CAT)을 이용하여 평가하는데, A(Low risk less symptom), B(Low risk more symptom), C(high risk less symptom), D(high risk more symptom)로 구분된다. 2016 GOLD 치료지침에 따르면 LAMA 단독제제는 B~D의 환자에서 1차 선택약제로, A 환자에서는 alternative choice로 권고되므로 모든 COPD 환자에서 사용 가능하다. 2010 NICE 가이드라인에서도 FEV1 50% 이상 또는 미만인 환자 모두에서 LAMA 단독요법을 추천한다. 대부분의 가이드라인에서 LAMA 단독제제로 효과가 불충분한 경우 LAMA와 LABA(long-acting β2-agonist)를 병용하도록 권고한다. D군(국내기준 다군)과 같이 중증의 COPD 환자이거나 이중요법도 효과가 부족하면 ICS(Inhaled corticosteroid)+LABA +LAMA의 삼중요법을 추천한다.

LAMA 단독요법
-LAMA 제제들간 비교
LAMA 단독제제들 사이의 유효성을 비교하고자 network meta-analysis(NMA)가 시행됐다(Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2015). 24개의 연구(n=21,311)를 바탕으로 COPD 환자에게 tiotropium, aclidinium, glycopyrronium, umeclidinium을 투여한 이후 개선된 FEV1 변화량을 평가했다. 투약 12주 이후 4가지 약제 모두 위약대비 최저 FEV1가 증가돼 유의한 폐기능 개선 효과를 보였다. 삶의 질을 나타내는 세인트조지 호흡기 설문점수(SGRQ)는 4점 이상 감소를 임상적으로 유의 하다고 간주하는데, 투약 24주에 aclidinium군(-4.60)과 umeclidinium군(-4.69)이 위약대비 유의하게 삶의 질이 개선됐다. 호흡곤란 지수(TDI)를 측정했더니 aclidinium군, glycopyrronium군, umeclidinium군에서 위약대비 숨 가쁨 증상이 효과적으로 개선됐다.

LAMA 제제들간 급성악화 예방효과를 비교하기 위해 27개의 연구(n=48,140)들을 종합한 meta-analysis 결과(Ther Adv Respir Dis 2015), 위약대비 중등도 이상의 급성악화 발생에 대한 hazard ratio는 tiotropium-DPI(Dry powder inhaler) 0.75, tiotropium-SMI(Soft mist Inhaler) 0.67, aclidinium 0.79, glycopyrronium 0.72였고 6개월 이상의 연구기간을 가지는 연구들만 분석 결과 중증의 급성악화 발생 위험은 aclidinium군에서 월등히 감소돼 급성악화의 우수한 예방 효과를 입증했다. 결론적으로 LAMA 중 aclidinium은 유의한 폐기능 개선뿐 아니라 삶의 질을 높이며 나아가 급성악화까지 예방하는데 우수한 효과를 나타낸다.

-Aclidinium의 주요 임상 연구와 유용성
LAS39 연구(COPD 2013)에서는 중등도 이상의 COPD 환자를 대상으로 aclidinium 400µg 1일 2회 투여 군(n=171)과 tiotropium 18µg 1일 1회 투여 군(n=158)으로 나누어 폐기능 개선 효과와 증상 완화 정도를 6주동안 비교했다. Primary endpoint는 하루간 AUC0-24 FEV1의 기저대비 변화량으로 설정했고, secondary endpoint는 야간 증상의 완화 정도를 평가하기 위해 하루 중 후반기의 AUC12-24 FEV1를 비교했다. 연구 결과 aclidinium은 1일 2회 투여함으로써 투여 1일 째 야간 동안에 tiotropium보다 개선된 FEV1 변화량을 나타냈다(그림 1). Aclidinium군이 최저 FEV1을 6주에 65ml 더 증가시켰고, tiotropium보다 유의하게 야간 및 이른 아침 증상(호흡곤란, 기침, 객담, 천명)을 호전시켜 삶의 질을 높이는데 더 효과적이었다.
 

▲ Aclidinium의 야간 및 이른 아침 증상 개선 효과

전형적인 항콜린 부작용인 입마름은 tiotropium 투여 시보다 aclidinium을 투여 시 월등히 적음을 여러 연구들에서 확인했고(Aclidinium 0.8%, tiotropium-DPI 5.1%, tiotropium-SMI 4.1%)(COPD 2012, Eur Respir J 2012), 이는 aclidinium이 반감기가 짧아 혈장에서 빠르게 가수분해 되기 때문이다.

또한 aclidinium 흡입기인 Genuair®는 다른 흡입기보다 조작이 간편하고 편리하여 COPD의 치료 효과를 더욱 증대시킨다. 중등도 이상의 COPD 환자에서 Genuair®와 Handihaler® 선호도를 조사한 결과 Genuair® 사용을 더 선호했고(79.1% vs 20.9%)(p<0.0001), 만족도도 Genuair®가 Handihaler®보다 높은 점수를 나타냈다(4.6점 vs 3.8점)(p<0.0001)(Expert Opin Drug Deliv 2013).

-LAMA와 LABA의 비교
COPD 환자(n=7,376)를 대상으로 tiotropium 18ug씩 1일 1회 투여한 군과 salmeterol 50ug씩 1일 2회 투여한 군으로 나누어 첫 급성악화가 발생된 시간을 분석한 결과 salmeterol(LABA)군보다 tiotropium(LAMA)군이 급성악화 예방효과가 17% 더 우수했다(p<0.001)(NEJM 2011). INVIGORATE 연구(Lancet Respir Med 2013)에 따르면 COPD 환자들에서 tiotropium군이 평균 FEV1의 기저대비 변화량을 indacaterol군보다 20mL 더 개선시켰고(p=0.022), 연간 급성악화의 발생률은 indacaterol군보다 tiotropium군이 20% 낮았다(p=0.0012). 결론적으로 COPD의 급성악화 예방 효과는 LABA보다 LAMA가 효과적이다.

LAMA의 이중요법
-LAMA+LABA vs ICS+LABA
6개의 RTC 연구들(n=4,319)을 바탕으로 급성악화의 이력이 없는 환자들에게 LAMA+LABA 또는 ICS+LABA 투여 군으로 나누어 어떤 조합이 COPD의 증상 조절에 더 효과적인지 메타분석을 진행했다(COPD 2016). FEV1의 변화량을 근거로 한 폐기능 개선 효과는 LAMA+LABA 투여 군이 더 우수했으나 다른 지표에서는 양 군간 차이가 없었다. 하지만 폐렴의 발생률을 감소시키는데 ICS+LABA보다 LAMA+LABA를 투여하는 것이 효과적이었다. 하지만 Lancet 2009에 게재된 임상 연구에서는 budesonide는 폐렴의 위험성을 증가시키지 않음을 입증했다.

-LAMA+ICS vs LABA+ICS
COPD 환자에서의 총 사망률은 LABA 단독투여 군(대조군)에 비해 LABA+ICS 투여 군에서 큰 차이가 없었으나 LAMA+ICS 투여 군은 38% 감소돼 스테로이드와 이중요법을 할 때도 LABA보다는 LAMA가 임상적으로 유리하다고 하겠다.

LAMA의 3중요법
Corticosteroid와 LABA를 투여하던 6,000여명의 COPD 환자들에게 tiotropium을 추가 투여한 군과 그렇지 않은 군(위약군)으로 나누어 관찰한 결과 tiotropium을 추가한 경우 FEV1 개선 효과를 보였고, SGRQ 수치도 호전됐다(NEJM 2008). LABA+ICS 병용요법보다 LAMA를 추가해 3중요법 한 경우 총 사망률과 심혈관 관련 부작용으로 인한 사망률이 절반으로 감소됐다(Lung 2014).

결론
LAMA 제제는 단독 또는 2중 및 3중요법 모두 가능하며, aclidinium은 COPD 증상을 효과적으로 조절하며 폐기능을 개선하고, 급성악화를 예방함으로써 삶의 질까지 높여주는 유용한 약제라고 하겠다.

Discussion 1
좌장(이영민): 질문이나 코멘트 부탁한다.

▲ 좌장 이영민 교수(부산백병원)

엄수정: Aclidinium에 대한 임상 연구 중 연구기간이 긴 연구는 어느 정도인지?

김기욱: 24주 정도 된다.

학술부: 52주까지는 연장하여 연구를 진행한다.

좌장(이영민): 과거에는 ICS+LABA 복합제가 대세였으나 최근 LAMA+LABA 복합제가 활발하게 사용된다. LAMA 단독제제들도 다양하지만, aclidinium은 야간 증상 완화와 급성악화 예방에 효과적이다. 다양한 LAMA 중 aclidinium만이 지니는 강점은?

김기욱: LAMA끼리 head-to-head로 비교한 연구는 없고 위약대비 LAMA 제제를 비교한 연구들의 메타분석 결과이기에 아쉬움이 있지만, aclidinium의 유의한 폐기능 개선과 증상 호전, 급성악화 예방까지 유의한 효과가 입증됐다.

좌장(이영민): LAMA는 작용기전상 기관지 확장 외에 항콜린 작용이 있어 증상 호전에 더 효과적이다. 실제 임상에서는 LAMA 또는 LABA의 효과에 개인차가 있는데, 이를 예측 가능한 marker가 없는지? 전립선비대증(BPH)이 있거나 항콜린 부작용이 우려되는 경우 tiotropium보다는 aclidinium을 선호한다.

김기욱: LAMA와 LABA를 선택할 때 기준이 되는 근거는 없다. 최근에 단독제제로서는 LAMA를 1차적으로 선택하고 LAMA의 투여가 불가한 경우 LABA를 고려한다. 개인적으로 tiotropium을 사용하는 환자가 입마름을 호소하는 경우 aclidinium으로 변경하고, 부작용이 적은 aclidinium을 많이 처방한다.

좌장(이영민): 흡입기 처방 시 고려사항이 ‘디바이스가 얼마나 편리한가’이다. 가장 사용법이 간편하다는 Genuair®도 일부에서는 사용을 어려워하는 환자들이 있어 실질적으로 디바이스의 문제라기보다 환자 교육이 관건이다. Tiotropium 흡입기였던 Handihaler®가 조작법이 까다로워 Respimat®으로 디바이스를 변경했다. 약제는 동일하다면 어떤 디바이스가 가장 효과적이라고 생각하는지?

김기욱: Genuair®는 환자분들이 비교적 쉽게 사용하며 1일 2회 용법으로 복약순응도가 떨어질 것이라는 우려와 달리 불편함을 호소하지 않아 Genuair®를 가장 많이 처방한다.

엄수정: 캐나다의 후향적인 연구에서 LABA를 단독 투여한 환자에서 사망률이 증가되는 결과가 나왔는데, 천식(asthma) 환자에서는 LABA 단독요법은 금기이지만 임상에서 천식과 COPD는 증상이 겹치는 부분이 존재해 이런 결과가 초래됐을 수 있다.

좌장(이영민): COPD 환자 중 심혈관 질환이 동반된 경우가 많다. 부담이 있음에도 LABA 단독제제를 투여했었는데, 이런 경우 LAMA 단독제제를 고려하면 좋겠다. Duaklir Genuair®는 formoterol(LABA)+aclidinium(LAMA) 복합제로 증상 개선에 aclidinium 단독제제보다 월등한 효과를 나타낸다.

정맥혈전색전증의 효과적인 치료와 예방: Edoxaban-엄수정(동아대병원)
정맥혈전색전증(VTE; venous thromboembolism)은 폐색전증(PE; pulmonary embolism)과 심부정맥 혈전증(DVT; deep vein thrombosis)으로 분류된다. VTE의 치

▲ 엄수정 교수(동아대병원)

료제로 unfractionated heparin, LMWH, warfarin을 사용했으나 최근 DOAC(Direct oral anti-coagulants)가 개발돼 사용 중이다. DOAC은 혈액응고인자 factor X이나 II에 작용해 혈액응고 단계를 직접적으로 억제함으로써 항응고 효과를 나타내며, rivaroxaban, apixaban, edoxaban은 factor Xa 직접 억제제, dabigatran은 factor IIa 직접 억제제이다.

Edoxaban의 주요 임상 연구
HOKUSAI-VTE 연구는 한국을 포함한 37개국에서 DVT와 PE 환자 총 8,292명(국내 17센터, 272명)을 대상으로 heparin 치료 이후 edoxaban의 항응고 효과 및 안전성을 warfarin과 비교했다. VTE 환자들에게 저분자 또는 미분획 heparin을 최소 5일간 투여한 후 edoxaban 60mg(출혈 위험 시 30mg) 1일 1회 투여 군과 warfarin 투여 군(INR 2~3)으로 나누어 12개월간 관찰했다. 양 군에서 환자들의 기저특성은 유사했고, NT-proBNP 500pg/mL 이상인 중등도 PE 환자들은 양 군에서 30%, PE 환자들 중 좌심실 기능부전인 환자들도 양 군에서 35%로 비교적 중증 환자들이 많았다. 연구 결과 VTE가 처음 재발하거나 VTE와 관련한 사망의 발생률은 edoxaban 3.2%, warfarin 3.5%로 warfarin대비 edoxaban의 비열등성을 입증했다(p<0.001)(그림 2). 기간에 따라 처음 VTE가 재발한 환자의 비율은 warfarin군이 더 많았다.

중등도 PE 환자들에서 VTE 재발률은 edoxaban군 3.3%, warfarin군 6.2%로 edoxaban군에서 VTE 재발 위험도가 48% 감소했다. 주요 또는 임상적으로 의미 있는 비주요 출혈 발생률은 edoxaban군이 warfarin군보다 19% 감소됐다(p=0.004). 아시아인들을 대상으로 하위분석 결과 VTE 재발률은 edoxaban군 2.8%, warfarin군 4.5%였고, 주요 및 비주요 출혈 발생률은 edoxaban군 9.9%, warfarin군 17.3%로 아시아인에서 효과 및 안전성이 더욱 유리했다. 결론적으로 edoxaban은 VTE 재발 위험을 warfarin과 유사하게 감소시키면서 출혈의 위험성을 현저하게 줄인다. 또한 edoxaban은 중증 PE까지 포함된 모든 VTE 환자에서 효과와 안전성이 입증됐고, 특히 아시아인에서 임상적인 유익성이 크다.

▲ Edoxaban군과 warfarin군간 VTE 재발 및 관련 사망 발생률 비교

Edoxaban 적용 시의 고려사항
Edoxaban은 식사와 관계없이 복용 가능하며(J Clin Pharmacol 2011), CYP450에 의해 4% 미만이 대사되므로 약물 상호작용이 적다. Edoxaban의 상용량은 60mg 1일 1회이지만, 체중 60kg 이하, 중등증~중증의 신장애가 동반된 경우, P-gp저해제와 병용하는 경우에 edoxaban 30mg으로 감량한다. 호흡기 내과에서 edoxaban을 사용하는 적응증은 심재성 VTE 및 PE의 치료와 재발 위험의 감소이며 최소 5일간의 비경구 항응고제를 사용한 후 edoxaban을 상용량으로 투여한다. Edoxaban을 투여하다 warfarin으로 변경 시에 edoxaban 60mg 투여 중이었다면 30mg을, 30mg 투여 중이었다면 15mg을 warfarin과 함께 투여한다. Edoxaban은 반감기가 9~11시간이며, 신기능이 괜찮다면 수술이나 침습적 시술 1일 전에 중단한다. 수술 후 edoxaban의 재투여 시점은 출혈위험이 낮으면 수술 24시간 후, 출혈위험이 높으면 수술 48~72시간 후에 시작한다.

ACCP 권고안(2016)에서는 proximal DVT나 PE 환자의 경우 3개월 정도 항응고 치료를 권고하며(Grade 1B), DOAC 또는 warfarin을 추천한다(Grade 2C). 다리의 DVT나 PE가 있고 암환자가 아닌 경우는 DOAC을 1차 선택약제로 추천하며 사용이 불가하다면 warfarin을 투여한다(all Grade 2B). 만약 암환자라면 warfarin보다 LMWH을 사용하도록 권고한다(Grade 2C).

Discussion 2
김기욱: DVT 과거력은 없었지만 DVT 발생 가능성이 높아 예방 목적으로 사용하는 경우에는 보험급여가 인정되지 않는지?

엄수정: 네, DVT 이력이 없는데 예방하기 위해서라던가, 수술 전 후의 예방 목적으로 edoxaban을 처방하면 보험급여가 적용되지 않는다.

좌장(이영민): Edoxaban은 보험급여가 6개월 밖에 적용되지 않아 중간에 약을 변경해야 하므로 번거롭다. 하지만 warfarin은 INR 조절이 까다롭고, 환자마다의 다형성(polymorphism)이 있어 우려된다. NOAC 중에서 edoxaban과 dabigatran은 최소 5일간의 heparin 사용 후 투여하며 바로 투여 가능한 NOAC은 rivaroxaban이다.

엄수정: 임상 연구에서 진행된 알고리즘대로 투여 허가사항이 결정된다. Rivaroxaban의 임상 연구 피험자들은 중증 환자가 적어 heparin 투여 없이 바로 경구약제를 투여했을 것이다.

좌장(이영민): COPD 환자들 중 심방세동(atrial fibrillation)이 동반된 경우에 예방목적으로 edoxaban을 투여하면 보험급여가 적용되는지?

엄수정: 적용되지 않는다.

이승은: Edoxaban은 신기능에 따라 용량조절 하는지?

엄수정: CrCl 50mL/min 이하이면 edoxaban 30mg으로 감량한다.

강보형: HOKUSAI-VTE 피험자들 중 만성신장질환(CKD) 환자는 없었는지? 출혈 위험으로 용량 조절했던 환자들 중 CKD 환자가 있었을 것 같다.

엄수정: 30mL/min≤CrCl≤50mL/min에 속하는 환자들이 두 약물 군에서 10% 이하였고, CrCl 30mL/min 이하인 환자들의 자료는 없었다. 어떤 이유에서건 edoxaban 30mg을 투여한 환자 비율은 두 약물 군에서 17~18%였다.

배현혜: DOAC을 사용하다가 DVT가 재발하는 경우가 종종 있는데 어떻게 치료하시는지? Warfarin으로 변경할지 또는 DOAC 중의 다른 제제로 변경할지?

좌장(이영민): 다른 DOAC으로 변경하면 보험급여가 적용되지 않는다.

엄수정: Warfarin으로 변경하는 것이 좋겠다.

좌장(이영민): 오늘 COPD의 효과적인 치료 약제와 정맥혈전색전증의 치료와 예방에 대하여 알아보는 시간을 가졌다. 논의된 내용들이 실제 환자 진료에 도움이 되길 바라면서 마치도록 하겠다.

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