COPD는 갑작스런 호흡곤란이나 급성악화로 생존이 위협될 수 있는 질환으로, 증상이 나타나지 않도록 예방하는 것이 치료에 있어 중요하다. 최근에는 우수한 폐기능 개선 효과와 안전성까지 입증된 지속성 항콜린제들이 출시되면서 많은 조합의 흡입제들이 시장에 쏟아지고 있다. Aclidinium의 유용성에 관한 주요 임상 연구들을 살펴보고, COPD 환자를 위한 효과적인 치료 전략에 대해 논의한다. (편집자주)

좌장: 이종덕 교수(진주경상대학교병원)
연자: 이승준 교수(진주경상대학교병원), 정이영 교수(진주경상대학교병원)
패널: 김주영,조유지,주선미(진주경상대학교병원), 김호철,남성진,이기동(창원경상대학교병원), 오종열,이재신,조강원(창원파티마병원), 유정완,이지현(창원삼성병원), 이영진(마산연세병원), 임수진(마산의료원), 최준혁(은혜병원), 김정은(창원수내과), 김민수(창원숨편한내과), 윤상명(창원초록내과), 김사일(창원한마음병원)

▲ 이승준 교수(진주경상대학교병원)

중등도 이상 증상 있는 COPD 환자에서 aclidinium의 임상적인 유용성-이승준(진주경상대학교병원)
Aclidinium의 주요 임상 연구
최근 개발된 지속성 항콜린제(Long-acting muscarinic antagonist, LAMA) 중 하나인 aclidinium은 많은 연구들에서 만성폐쇄성폐질환(COPD, chronic obstructive pulmonary disease) 치료에 대한 유효성과 안전성이 밝혀졌다. ACCORD 연구에서는 중등도 이상의 COPD 환자에게 aclidinium 200μg 혹은 aclidinium 400μg 1일 2회 투여 시 효과를 위약과 비교하여 12주간 관찰했다. 연구 결과 위약과 비교한 기저대비 aclidinium 400μg 투여군의 최저 FEV1이 124mL 유의하게 향상됐다(p<0.001)(COPD 2012). ATTAIN 연구도 같은 방식으로 24주간 실시됐고, 연구 결과 위약과 비교한 기저대비 aclidinium 400μg 투여군의 최저 FEV1이 128mL만큼 폐기능이 개선됐다(p<0.001)(Eur Respir 2012). LAS35(Respir Med 2013)와 LAS36(COPD 2013) 연구에서 aclidinium 투여 시 특별한 부작용은 없었고, 다른 LAMA 제제보다 입마름, 변비, 요로감염증의 항콜린성 부작용이 적었다. LAS39 연구(COPD 2013)는 중등증 이상의 COPD 환자들에서 aclidinium 400㎍ 1일 2회(n=171) 투여 효과를 tiotropium 18μg 1일 1회(n=158) 투여 효과와 6주간 비교했다.

Primary endpoint는 하루간 AUC0-24 FEV1의 기저대비 변화량으로, secondary endpoint는 야간 증상 완화 정도를 평가하기 위해 하루 중 후반기의 AUC12-24 FEV1를 비교했다. 연구 결과 위약과 비교한 기저대비 개선된 AUC12-24 FEV1 차이는 aclidinium군이 tiotropium군보다 높았고, 결과적으로 하루 동안의 위약과 비교한 기저대비 개선된 AUC0-24 FEV1 차이도 aclidinium이 더 높아 tiotropium보다 우월한 폐기능 개선 효과를 나타냈다(p<0.05). Tiotropium은 아침에 투여한 뒤 12시간 후인 저녁에는 FEV1가 급감하지만 aclidinium은 1일 2회 투약하므로 저녁과 야간 시간에 개선된 FEV1가 그대로 유지됐다. 증상의 개선 정도를 점수화하여 평가했더니 위약대비 aclidinium군이 tiotropium군보다 이른 아침 증상(객담, 호흡곤란, 기침, 천명 등)이 유의하게 호전됐다(aclidinium: Δ=-0.22, tiotropium: Δ=-0.12).

COPD 증상의 특성에 관한 연구
ASSESS 연구(Respiratory Research 2014)는 COPD 환자(n=727)의 증상에 대해 24시간 관찰한 코호트 연구이다. 이른 아침(기상~11AM), 주간(11AM~취침), 야간(취침~기상)에 COPD 증상의 발생률이나 중증도에 대해 6개월간 환자들에게 설문 조사했다. 하루 중 1회 이상 증상을 경험한 환자는 90.5%였고, 이른 아침, 주간, 야간에 모두 증상 있는 환자들도 56.7%였다. 1회 이상 증상이 있는 COPD 환자들에서 하루 중 어느 시기에 증상이 많은지 분석한 결과 야간에 63%, 이른 아침에 81.4%, 주간에 82.7%의 비율로 야간 증상도 적지 않음을 확인했다.
각 시간대에 나타나는 증상의 중증도는 대부분 경증에서 중등도에 해당했다. 경증에서부터 중증의 COPD 환자 모두 증상 발생빈도에는 차이가 없었고(85~90%), 경증의 COPD라도 증상은 자주 발생됐다(84.1%). COPD 환자들은 하루 중 어느 시기에라도 증상이 있으면 호흡부전, 불안, 우울증, 수면장애의 발병과 유의한 관계가 있었고, 건강상태나 삶의 질도 저하됐다.

LAS39 연구의 2차 분석
LAS39 연구에서 COPD 증상이 심한 환자들을 대상으로 post-hoc 하위분석을 진행했다(ATS 2013). COPD 증상의 심각도를 나타내는 E-RS(Evaluating-Respiratory Symptoms) 점수가 10점 이상인 환자들에서 위약대비 aclidinium과 tiotropium의 효과를 비교했다. Primary endpoint는 6주간 약제를 사용한 후 기저대비 하루간 AUC0-24 FEV1의 변화량으로, secondary endpoint로는 기저대비 최저 FEV1의 변화량, 이른 아침 또는 야간 증상의 개선 등을 평가했다. 연구 결과 하루 동안 위약과 비교해 기저대비 개선된 AUC12-24 FEV1 변화량은 aclidinium군(157mL)이 tiotropium군(67mL)보다 많았고, aclidinium 1일 2회 투여함으로써 유의하게 tiotropium보다 야간 및 이른 아침에 폐기능을 더 개선시켰다(p=0.001)(그림 1). 최저 FEV1도 aclidinium군이 tiotropium군보다 6주에 66ml 더 증가됐다. Aclidinium군이 tiotropium군보다 호흡곤란, 기침, 객담 등의 증상이 더 많이 호전됐고, 6주에 E-RS 점수도 aclidinium군에서 가장 많이 향상됐다(aclidinium -2.8점, tiotropium -1.6점). 이른 아침이나 야간 증상도 aclidinium군이 tiotropium군보다 더 호전됐다. 안전성 측면에서 부작용은 두 약물간 차이가 없었다. 결론적으로 증상이 있는 COPD 환자들에게 aclidinium을 투여한 결과 tiotropium과 비교해 하루 평균 AUC0-24 FEV1의 개선 정도는 유사했지만 AUC12-24 FEV1는 우월하게 향상돼, 이른 아침 및 야간 증상 개선 효과는 aclidinium이 우수함을 입증했다.

▲ Aclidinuym의 야간과 이른 아침 증상의 개선 효과
▲ 정이영 교수(진주경상대학교병원)

COPD 치료에서 Aclidinium/formoterol 복합제의 효과-정이영(진주경상대학교병원)
COPD의 약물치료 가이드라인
국내 COPD 치료 개정안(2014)에서 환자분류와 약물권고는 다음과 같다. 가군은 폐기능이 좋고(FEV1≥60%) 증상이 없는 그룹, 나군은 폐기능은 좋지만 증상이 있는(mMRC≥2) 그룹, 다군은 고위험군(FEV1≤60%, 1년에 2회 이상 급성악화)으로 정의했다. 가군은 증상조절을 위해 속효성 β2-효능제(SABA)를 처방하며 나군은 지속성 항콜린제(LAMA) 또는 지속성 β2-효능제(LABA, Long acting β2-agonist)를 선택한다. 다군은 LAMA 또는 LABA, LABA+LAMA 혹은 ICS(흡입형 스테로이드)/LABA 복합제를 처방한다. 다군의 환자에서 급성악화를 경험하거나 mMRC 2단계 이상의 호흡곤란이 지속된다면 LAMA와 LABA를 병합하거나 ICS/LABA 복합제에 LAMA를 추가하고, 만성기관지염이 있고 FEV1 50% 이하이라면 PDE4 저해제를 추가한다.

효과적인 COPD 치료를 위해 새로운 조합의 복합제들이 개발되고 있다. 최근 LAMA 제제인 aclidinium과 LABA 제제인 formoterol의 복합제로 Duaklir Genuair®가 출시됐다. COPD의 증상을 개선하고 급성악화를 예방하는 가장 효과적인 약물치료는 흡입제이기 때문에, 흡입기의 적절한 조작법을 숙지하고 오류를 줄이는 것은 치료효과를 극대화하며 부작용도 줄일 수 있다(Respiration 2008). 흡입제의 복약순응도를 높이면 COPD 환자의 3년간 사망률을 절반 이상 감소시킨다는 보고가 있다.

ACLIFORM & AUGMENT pooled analysis
ACLIFORM 연구는 중등도 이상의 COPD 환자들(n=1,729)을 대상으로 aclidinium/formoterol FDC(Fixed-dose combination) 400/12㎍의 효과와 안전성을 aclidinium/formoterol 400/6㎍군, aclidinium 400㎍군, formoterol 12㎍군, 위약군과 비교하기 위해 유럽, 남아프리카, 국내에서 24주간 진행됐다. AUGMENT 연구(n=1,692)는 ACLIFROM 연구와 동일한 방식으로 미국, 캐나다, 호주, 뉴질랜드에서 시행됐다. Primary endpoint는 24주째 아침용량 투여 1시간 후 FEV1 변화량(Aclidinium 400㎍ vs FDC)과 아침용량 투여 전 최저 FEV1 변화량(Formoterol 12㎍ vs FDC)였다. Secondary endpoint는 호흡곤란을 반영하는 TDI 점수와 삶의 질을 나타내는 SGRQ 점수의 변화로 설정했다. 연구 결과 24주 시점에서 기저대비 아침용량 투여 1시간 후 FEV1 변화량은 aclidinium/formoterol FDC 400/12㎍군이 aclidinium군보다 118mL, formoterol군보다 114mL 더 유의하게 개선시켰다(p<0.0001)(그림 2).

AUGMENT 연구에서도 aclidinium/formoterol FDC군이 단독군보다 FEV1를 유의하게 상승시켰다. ACLIFORM 연구의 24주째 아침용량 투여 전 최저 FEV1을 측정했더니 aclidinium/formoterol FDC군은 aclidinium 단독군보다 최저 FEV1이 68mL 상승했고(p<0.0001), formoterol 단독군과는 차이가 없었다. AUGMENT 연구에서도 동일한 결과를 나타냈다. ACLIFORM 연구에서 TDI 점수를 측정한 결과 aclidinium/formoterol FDC 400/12㎍군은 aclidinium군보다 23.6%, formoterol군보다 26.1% 개선됐다. TDI 점수가 1점 이상 좋아진 환자들만 대상으로 하위분석 결과 aclidinium/formoterol FDC 400/12㎍군이 호흡곤란 증상을 위약대비 2.8배 호전시켰다. SGRQ 점수도 aclidinium/formoterol FDC 400/12㎍군이 위약대비 가장 큰 폭으로 개선됐고(p<0.05), 삶의 질이 양호한(SGRQ≥4점) 환자들만 대상으로 했더니 위약보다 1.64배 삶의 질을 향상시켰다. 이러한 결과는 AUGMENT 연구에서도 마찬가지였다. 안전성 측면에서도 단독요법대비 TEAEs(Treatment-emergent adverse events)의 유의한 증가를 나타내지 않고 내약성도 양호했다.

▲ ACLIFORM/AUGMENT 연구에서 primary endpoint 결과

Aclidinium/formoterol 고정용량복합제(FDC)의 임상적인 유용성
ACLIFORM과 AUGMENT 연구에서 aclidinium/formoterol FDC 투여군의 기저대비 아침투약 1시간 후의 FEV1 변화량 및 아침투약 전의 최저 FEV1 변화량 개선 효과는 24주 내내 유의하게 유지됐다. Aclidinium은 단독투여 30분 후에, formoterol은 단독투여 5분 후에 약효가 나타나므로 aclidinium/formoterol FDC는 복합제로서 빠른 약효 발현이 가능하다(p<0.001). 급성악화 발생률은 HCRU(Healthcare resource utilisation)와 EXACT를 기준으로 평가했다. Pooled ACLIFORM/AUGMENT 연구에서 중등도(HCRU 기준) 이상의 급성악화를 경험한 환자들만 대상으로 했더니 aclidinium/formoterol FDC투여군이 COPD 급성악화 발생률을 위약대비 29% 감소시켰다(p<0.05). EXACT 기준에서 aclidinium/formoterol FDC투여군은 모든 수준의 급성악화 발생률이 위약군보다 22% 적었다(p<0.01). Aclidinium/formoterol FDC군은 위약군보다 구조약물(Relief medication)의 사용 빈도를 유의하게 낮추었고(p<0.001), 이른 아침 및 야간 증상을 20% 감소시켰다(p<0.001).

ACLIFORM/AUGMENT post-hoc analysis
다음의 기준에 따라 COPD 증상이 있는 군과 없는 군으로 나누어 하위분석을 진행했다. E-RS 점수 10점, BDI(Baseline Dyspnea Index) 점수 7점, SGRQ 점수 25점을 기준으로 나누어 증상의 유무를 정했다. 연구 결과 COPD 증상 유무와 상관없이 aclidinium/formoterol FDC 투여 군은 아침투약 1시간 후의 기저대비 FEV1변화량이 위약보다 그리고 단독요법보다 상당히 개선됐고, 아침투약 전의 기저대비 최저 FEV1변화량이 위약보다 향상됐다. 하지만 증상이 있는 환자에서 특히 aclidinium/formoterol FDC군이 aclidinium 단독요법군보다 아침투약 전의 최저 FEV1를 개선하는 것으로 보고됐다. COPD 증상의 유무와 상관없이 aclidinium/formoterol FDC군이 위약군보다 TDI 점수가 개선됐으나, 단독요법과 비교했을 때는 차이가 없었다. 결론적으로 COPD 증상의 유무와 상관없이 aclidinium/formoterol FDC는 위약보다 기관지 확장효과와 호흡곤란을 호전시키는 효과가 우수하다.

결론
Aclidinium/formoterol FDC는 빠르게 약효를 발현하며 위약 및 단독요법대비 기관지 확장효과가 뛰어나 호흡곤란을 개선하며 이른 아침과 야간 증상을 호전시켜 삶의 질을 높이는데 유용하다.

Discussion

▲ 좌장 이종덕 교수(진주경상대학교병원)

좌장(이종덕): 강의 관련하여 코멘트 부탁한다. 환자마다 선호하는 흡입기가 있다.

김정은: 저희는 aclidinium 단독제제를 사용하고 있다.

좌장(이종덕): 디바이스(Genuair®)에 대한 환자들의 반응은?

김정은: 조작이 편리하고 간편하지만 사용을 잘못하는 환자들도 있다.

정이영: 실제로 50명 정도 aclidinium을 투여했으나 입마름은 발생되지 않았다. 흡입기 교육할 때 흡입 전에 숨을 모두 내쉬도록 교육해야 한다. DPI(Dry powder inhaler)를 사용하는 환자들 중에는 부는 환자들도 많은데, Genuair®는 조작의 오류를 확인 가능하다. 흡입기 효과를 극대화하려면 연습이 필요한데 aclidinium은 1일 2회 사용함으로써 조작이 익숙해지는 이점도 있다. Genuair®는 흡입하고 나면 ‘딸깍’ 소리가 나면서 색깔이 바뀌므로 만족도가 높다.

이승준: 임상에서 소리와 색깔이 안 바뀐다는 환자분들이 있다. 흡입속도가 비슷하기 때문에 Genuair®를 제대로 사용 못하면 DPI도 사용 못한다고 평가할 수 있다. 일단 Genuair®를 처방하여 조작을 어려워하면 다른 제제를 고려한다.

김사일: Aclidinium은 맛이 좀 쓰다.
이승준: Aclidinium이 tiotropium보다 증상 개선에 우월하다는 것은 이른 아침과 야간 증상 호전 외에는 다른 근거는 없는지?

학술: Aclidinium은 폐의 무스카린 M3 수용체에 tiotropium보다 높은 선택성과 결합력을 가지며 해리속도가 늦은 것이 보고됐다.

좌장(이종덕): Aclidinium은 혈장에서는 오래 남아있지 않고 청소되므로 전신적인 부작용이 적고, M3 수용체에 대한 potency도 tiotropium보다 강하다.

이기동: COPD 환자를 기관지내시경 하면 객담이 많아 점액용해제(mucolytics)의 필요성에 대해 생각하게 된다.

좌장(이종덕): 점액용해제가 COPD의 급성악화를 줄이는데 유용한지 논란이 많지만, 급성악화의 발생이 잦은 환자에서는 고려해 볼 수 있다. 경험적으로 고용량(항산화 효과)과 저용량 사이에 효과의 차이는 없다.

최준혁: 고령화로 80~90대의 COPD 환자도 많다. 초고령 환자들은 흡입기 사용을 어려워하고, 치매가 동반된 경우도 많아 systemic steroid 복용을 유지하는데 이런 경우에는 어떻게 하시는지?

좌장(이종덕): 흡입기 사용이 불가할 때 입원환자라면 nebulizer를 사용하고 외래환자라면 기관지 확장제를 경구 투여한다.

김사일: 기관지밸브치료(Endobronchial valve treatment)는 언제쯤 고려하시는지?

이승준: 증상 개선이 목적이며 FEV1 30~40%이면서 증상이 심하거나 활동을 많이 하려는 환자에서 시도한다. 시술이 고가라 실질적으로 시행하는 환자는 드물다.

김정은: 밸브를 삽입할 때 검사방법은?

이승준: 타겟을 정할 때 차티스(Chartis)를 이용하는데, 폐엽(lobe)의 정보를 제공하며 밸브의 효과를 얻을 수 있는 개별환자들의 폐의 해부학적 다양성을 계산해 밸브치료를 계획한다. 차티스를 통해 공기흐름을 파악하고 collateral ventilation의 부재나 존재를 결정하여 치료반응을 예측한다.

김정은: 비용은 얼마나?

이승준: 밸브 1개에 3000불 정도이고, 보통 3~4개 사용한다.

조강원: 말기 COPD 환자들에서는 치료방안이 없는데, 폐 이식이 자리잡지 못한 이유가 있는지?

좌장(이종덕): 폐 이식은 생존율이 낮아 시도 자체를 주저한다.

조강원: 폐 이식의 실패 원인이 수술 후의 폐렴, 이식거부 때문인지?

좌장(이종덕): 그런 것도 있고, 폐는 다른 장기와 다르게 공간이나 크기가 맞지 않으면 성공률이 희박하다.

주선미: 폐 공여자(donor)가 없다는 것도 문제이다. 이식해도 수여자(recipient)가 너무 weakness가 심한 상태라 성공이 어렵다.

유정완: 경상대나 부산대에서도 폐 이식을 시도했으나 생존자가 없다.

이기동: 이식하고 4~5년의 생존도 보장이 안 된다면 수술 자체를 시도하기 어렵다.

정이영: 폐는 숨을 쉬면서 이것저것이 왔다 갔다 하므로 이식 이후 감염의 위험이 항상 노출되어 있다. 일반 사람들도 결국 폐렴으로 사망하는 것을 감안하면 당연한 이치이다.

이재신: 외래 COPD 환자에서 FEV1 70%이고 증상도 미미한 경우 약물치료는 어떻게 하시는지?

좌장(이종덕): 만성기관지염에 준하여 점액용해제와 같은 symptomatic treatment만 해도 괜찮지만, 위험인자가 내재되어 있어 FEV1가 떨어지면 흡입제가 필요하므로 지속적인 추적관찰이 중요하다. 좋은 말씀 감사하고 마치도록 하겠다.

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