항염증 작용, 혈행 및 이상지질혈증 개선, 지방간 및 간기능 개선 등 오메가-3의 다양한 효과가 보고되고 있다. 현재 이상지질혈증을 치료하기 위해 스타틴과 함께 사용할 수 있는 비스타틴 계 약물에 대한 관심이 집중되고 있으며, 더불어 오메가-3의 이상지질혈증 개선 효과가 주목 받고 있다. 오메가-3의 관상동맥석회화 및 혈압 개선 효과, 중성지방 감소 효과를 중심으로 이상지질혈증 치료 전략을 논의하고, 연구 자료를 공유하는 시간을 마련하였다(편집자 주).

좌장: 박창규 교수(고려의대)
연자: 최윤석 교수(가톨릭의대), 나진오 교수(고려의대)
패널: 김중선(연세의대), 편욱범(이화의대), 이성윤(인제의대), 임상현(가톨릭의대)

오메가-3의 관상동맥석회화 및 혈압 개선 효과 - 최윤석(가톨릭의대)

▲ 최윤석(가톨릭의대)

혈행개선을 돕고, 심혈관에 이로운 영향을 미친다고 알려진 오메가-3는 고전적으로도 널리 사용되어 온 안전한 성분이다. 오메가-3는 심뇌혈관계 위험 및 사망률 개선에 효과가 있다고 보고 되었으며, 학계에서도 관심을 모으고 있으므로, 이번 강연의 주제로 삼았다. 연구 조건 및 환경 등에 따라 연구 결과가 일치되지 않는 부분이 있긴 하지만, 오메가-3의 관상동맥 석회화 및 혈압 개선 효과를 중심으로 심뇌혈관계에 미치는 긍정적인 영향에 대해 발표하고자 한다.

오메가-3의 특징
오메가-3는 중성지방을 낮추는 효과가 있어서, 고중성지방인 경우 식이요법과 함께 보조요법으로 섭취가 가능하다. 또한 type IV, V의 고중성지방혈증 및 혼합형 고지질혈증에 스타틴이나, 다른 LDL-C 강하 약물과 병용 투여하기도 한다. 중성지방 감소율은 30~40% 정도이며, LDL-C 및 HDL-C에 미치는 영향은 크지 않다. 위장관 전도(GI upset), 지혈시간 증가 등의 이상반응이 발생할 수는 있으나, 경미한 수준이다.

오메가-3의 다면적 효과
오메가-3 다중불포화 지방산(polyunsaturated fatty acid, PUFA)이다. 이중결합이 없는 불포화지방산이 몸에 유익하다는 것은 잘 알려진 사실이다. 오메가-3는 중성지방 생합성을 억제해, 중성지방 수치를 낮출 뿐만 아니라 혈관내피세포의 유동성을 증가시켜서 혈관저항성을 낮춘다. 그 결과 혈압 조절에도 긍정적인 영향을 미친다.

오메가-3가 심박수를 낮춤에 따라 항부정맥 효과를 갖는다는 연구 결과가 있으며, 항혈전 작용도 보고된 바 있다. 2006년 JAMA에 발표된 논문은 오메가-3 투여 시 혈중 중성지방 농도가 감소한 동시에, 심박수 감소, 항부정맥 효과, 혈전증이 감소되었다고 보고했다. 오메가-3 1g/day 수 주간 투여 시 항부정맥, 심박동수 감소, 혈압 감소 효과가 나타난다. 중성지방 감소는 2g/day 이상을 섭취할 때 효과적인 것으로 확인되었다(JAMA. 2006;296:1885-99).

오메가-3의 관상동맥석회화 예방 효과
2008년 일본인, 미국인, 기타 백인 간에 관상동맥석회화 발생률을 비교한 연구 결과가 보고되었다. 일본은 생선 섭취량이 많은데, 이러한 식습관 때문에 일본인은 오메가-3 불포화 지방산(polyunsaturated fatty acid, PUFA) 섭취량이 많다. 또한 일본인은 관상동맥 심장질환(coronary heart disease, CHD)의 발병률 및 사망률이 훨씬 낮은 것으로 알려져 있다(Heart. 2003;89:255-7).이에 따라 PUFA의 섭취량이 CHD 발병률에 영향을 미칠 것으로 가정을 세우고 연구가 진행되었다. 그 중에서도 CHD 예측 인자의 하나로 알려진 관상동맥 석회화(coronary artery calcification, CAC)를 평가 변수로 하였다.

40~49세의 일본인과 백인을 대상으로 10년 동안 연구를 진행하면서, 혈관의 석회화 정도를 관상동맥 석회화 점수(coronary calcium score, CCS)로 수치화했다. ‘CAC 발생’은 연구 종료시점에 기저치 대비 CCS가 10점 이상 증가한 경우로 기준을 삼았다. PUFA(EPA+DHA) 섭취량은 백인보다 일본인에서 훨씬 높았고, 100인-년(person-years) 당 CAC 발생률은 백인 2.9, 일본인 0.9로 일본인에서 훨씬 낮은 수치를 나타냈다(p<0.001).

나이, 수축기혈압, 지질수치, 흡연유무, 당뇨병 등 심혈관 위험 인자의 영향을 상쇄시켜서 분석하였을 때도 일관성 있는 결과가 도출되었다(p<0.001). PUFA의 영향을 상쇄시켜서 분석하였을 때 유의성이 사라졌으므로, PUFA 섭취량이 양 군 간에 CAC 발생에 차이를 발생시킨 원인이라고 볼 수 있다(J Am Coll Cardiol. 2008;52:417-24).

기타 연구
EPA 투여군에서 관상동맥 사건 발생률이 대조군 보다 19% 낮았다는 보고가 있다(Lancet 2007;369:1090-8). 10년간 41,578명의 환자를 대상으로 관찰한 연구에서는 음식으로부터 섭취한 LCn3PUFAs가 비치명적인 관상동맥질환과 역의 상관관계가 있다는 것이 확인되었다(Circulation 2006;113:195-202). 한편, PUFA가 관상동맥 질환에 미치는 유익한 효과를 입증하지 못한 연구들도 있다(BMJ 2010;341:c6273, NEJM 2010;363:2015-26, NEJM 2012, the ORIGIN trial investigators).

PUFA가 혈압 및 중성지방을 유의하게 낮춘다는 것에는 다수의 연구가 합의를 이루고 있지만, LDL-C나 HDL-C에 미치는 영향에 대해서는 아직 일관성 있는 결론에 도달하지 못한 것으로 보인다(Curr Opin Cardiol 2012;27:412-19, Atherosclerosis 2006;189:19-30, NEJM 2011, 364:2439-50).

오메가-3의 혈압 강하 효과
1946년부터 2013년까지 발표된 논문을 대상으로 오메가-3 지방산과 혈압의 상관관계를 분석하기 위한 메타분석을 시행했다. 피험자가 고혈압 약제를 복용하는 경우, 중증 질환이 있는 경우 등 메타분석 목적에 적합하지 않은 연구를 제외하고 70개의 RCT 연구 논문이 채택되었다. 메타분석 결과 오메가-3 지방산은 혈압이 높은 환자에서 수축기 혈압 1.52mmHg (95% CI −2.25 to −0.79), 이완기 혈압 0.99mmHg (95% CI −1.54 to −0.44) 감소 효과를 보였다. 오메가-3 용량에 따라 하위군 분석을 시행한 결과, 혈압 강하 효과는 오메가-3(EPA+DHA) 섭취량에 따라 다르게 나타났다. 1일 2g 이상 복용 시 이완기 혈압이 감소했고, 1~2g 사이 용량 복용 시 수축기 혈압이 감소했다. 정상 혈압인 경우에도 혈압이 유의하게 감소했다(Am J Hypertens. 2014;27(7):885-96)(그림 1).

▲ (그림 1) 오메가-3의 혈압 강하 효과

결론
혈압강하제를 복용하지 않는 고혈압 환자에게 생활습관 교정 등과 함께 오메가-3를 투여한다면, 효과적으로 혈압을 감소시킬 수 있을 것으로 보인다. 오메가-3는 혈관 내피세포에 긍정적으로 작용해, 혈관 내벽의 저항성을 감소시키는 기전으로 혈압을 낮추는 것으로 유추해볼 수 있다.

중성지방 조절을 통한 이상지질혈증 관리 전략 - 나진오(고려의대)
2013년 ACC/AHA 가이드라인

▲ 나진오(고려의대)

ATPIII 가이드라인에서는 LCL-C 목표수치가 약물치료를 결정하는 기준이 되었다. 심혈관질환 및 그에 상응하는 위험인자가 있는 경우 LDL-C 수치를 100mg/dL 낮추도록 권고했다. 2013년 미국심장학회/미국심장협회(ACC/AHA) 가이드라인은 LCL-C 목표수치를 제시하지 않고, 적극적인 스타틴 치료가 권장되는 방향으로 개정되었다.

기존의 연구 결과들을 종합해 볼 때 LDL-C 수치가 낮을수록 심혈관 사건 발생률이 낮아진다는 것을 알 수 있다. 최근 발표된 IMPROVE-IT 연구는 LDL-C 수치를 0.5mmol/dL 미만으로 낮추도록 설계되었다. 이상지질혈증에 대한 기준은 가이드라인마다 상이한 부분이 있으나, ATPIII 가이드라인과 ESC 가이드라인은 이상지질혈증 위험군의 분류 시, 중성지방에 대해서 150mg/dL 미만인 경우를 정상으로 보았다.

2004 NECP ATP III 가이드라인에서는 관상동맥질환 및 이에 상응하는 위험인자(당뇨병, 경동맥협착증 등)가 있는 고위험군의 경우 LDL-C를 100mg/dL 이하로 유지하고, 초고위험군에서는 70mg/dL 이하로 유지하는 것이 목표수치로 제시된 바 있다. 2011 ESC/EAS 가이드라인은 고위험군에 좀더 엄격한 기준인 LDL-C 70mg/dL 이하 또는 LDL-C 50% 감소를 제시하였다. 또한 이상지질혈증을 치료하는 첫 번째 목표는 LDL-C 수치를 조절하는 것이라고 언급했다.

NECP ATP III 가이드라인은 고탄수화물식이, 당뇨병을 비롯한 여러 질환, 약물, 유전적 요인 등이 중성지방을 상승시킬 수 있는 원인이 될 수 있다고 보았다.

이상지질혈증 치료제
스타틴이 LDL-C을 낮추는 기전으로 심혈관 위험을 감소시킨다는 것은 잘 알려져 있으며, 이상지질혈증 치료제로 가장 보편적으로 사용되고 있다. 하지만 최대용량의 스타틴으로 LDL-C 감소효과를 충분히 얻을 수 없는 경우가 발생할 수 있다. 또한 LDL-C 강하 효과는 뛰어나지만 중성지방 및 HDL-C에 미치는 영향은 미미하며 myopathy 등 몇 가지 부작용에 대해서도 고려해야 한다. 

이상지질혈증을 치료하기 위한 목적으로 스타틴과 함께 fenofibrate, ezetimibe 등을 병용요법으로 사용할 수 있으나, 충분한 효과가 있는 지는 논란의 여지가 있으며 치료 범위가 좁다는 단점이 있다.  이렇게 각각의 약물이 가진 단점이 있으므로 이를 보완할 수 있는 약물의 필요성이 대두되고 있다.

스타틴의 중성지방 감소효과는 7~30%, HDL-C는 5~15% 정도 상승시키며 효과는 스타틴의 종류마다 다르다. Niacin은 중성지방을 20~50% 정도, fibrate는 20~50% 정도 감소시킨다.

- Fibrate 연구
VA-HIT 연구에서 gemfibrozil 1200 mg/day를 약 5년간 투여한 결과 뇌졸중을 31% 감소시킨다는 고무적인 결과가 나타났다(p=0.036)(Circulation, 2001). 하지만, FIELD 연구에서는 fenofibrate가 심근경색이나 관상동맥심질환 위험도를 유의하게 감소시키지 못했다(Lancet. 2005;366:1849-61). ACCORD Lipid 연구에서 fenofibrate는 혈중 LDL-C 수치를 감소시켰지만, 이것이 임상적 유효성으로 이어지지는 못했다(NEJM, 2010).

- Niacin 연구
AIM-HIGH 연구에서 niacin은 HDL-C 및 중성지방 수치를 조절하는 효과는 있었지만, fenofibrate와 마찬가지로 임상적 유효성을 증명하는 데 실패했다(NEJM, 2011).

오메가-3 연구
오메가-3는 다중불포화 지방산(polyunsaturated fatty acid, PUFA)이며, 다면적 효과를 갖고 있다. 염증질환, 면역질환, 신경질환, 정신질환 등에 예방적 또는 치료적 목적으로 오랫동안 사용되어 왔다.

오메가-3 지방산과 심혈관 사건의 발생과의 상관관계를 보고한 여러 무작위 대조(randomized control trial, RCT) 연구 결과들이 있는데, 결과가 모두 일치하는 것은 아니지만, 메타분석을 통해 오메가-3가 심혈관 위험을 감소시키는 데 긍정적이라는 것을 알 수 있으며, 뇌졸중에도 혜택이 있는 것으로 보고된 바 있다 (JACC. 2011:58;2047–67).

Simvastatin 40mg 1일 1회 단독투여군과 simvastatin 40mg/오메가-3 4g 1일 1회 병용투여군 간에 지질프로파일을 비교한 임상연구에서, 오메가-3를 추가한 군의 중성지방 수치가 현저히 저하되는 것이 확인되었다. 병용투여군은 치료 8주차 중성지방 수치가 29.5% 감소하였다(p<0.0001)(그림 2)(Clin Ther 2007;29:1354-1367).

또한 연구 8주차 simvastatin 40mg/오메가-3 4g 병용투여군은 스타틴 단독투여군보다 VLDL-C 감소, HDL-C 증가가 효과가 더 우수하였다. 병용투여군은 VLDL-C 27.5%, 감소, HDL-C 3.4% 증가를 나타냈다.

▲ (그림 2) 스타틴과 오메가-3 병용치료의 중성지방 감소 효과

Atorvastatin과 오메가-3 병용투여군과 atorvastatin 단독투여군 간에 Non-HDLc 개선 효과를 측정한 연구에서도 simvastatin 연구와 마찬가지로 오메가-3를 병용투여군에서 치료 효과가 더 뚜렷하였다(Mayo Clin Proc. 2010;85(2):122-128). 대사증후군 환자에서 오메가-3 4g 추가투여 시 atorvastatin 단독투여 시보다 Non-HDLc 감소 효과가 더 높았다(The International Jounal of Medicine. Jan 1, 2009).

복합이상지질혈증을 동반한 당뇨병 환자에서 오메가-3 투여 시 small dense LDL-c, apoB48, 중성지방이 유의하게 감소되어 동맥경화 예방 효과를 기대해 볼 수 있다(Endocrinol Metab 2011;26(3):218-4).

결론
이태리에서 진행된 GISSI-Prevenzione 연구에서는 1만명 이상의 심근경색 환자를 대상으로 표준치료와 함께 오메가-3 지방산을 투여한 결과 전체 사망률이 21% 감소하였다(p=0.0064). 이처럼 오메가-3는 안전하면서도 임상적으로 유의한 심혈관 치료 효과를 갖는다는 것이 장점이다. 오메가-3의 임상적 효과를 기대하기 위해서는 적절한 투약 용량이 수반되어야 할 것이며, 단독요법 및 기타 심혈관 치료제와의 병용요법으로서 오메가-3가 유용하게 사용될 수 있을 것으로 생각된다.

Discussion

▲ 좌장 박창규 교수(고려의대)

좌장(박창규): 스타틴, fibrate 제제, ezetimibe, 오메가-3 등 이상지질혈증에 여러 가지 약물이 사용되고 있다. ACCORD Lipid 연구, FIELD 연구에서 fibrate 제제를 사용해 심혈관계에 미치는 영향을 확인한 결과 큰 효과를 보여주지는 못했다. IMPROVE-IT 연구 등에서 ezetimibe도 기대에 미치는 효과를 나타내지는 못했다. 그에 비해 오메가-3는 안전성과 더불어 심혈관 사망률을 감소 효과를 보여주었다는 점이 고무적이다. 또한 당뇨병 환자에서도 유효성이 입증되어 유용하게 사용될 수 있을 것으로 생각된다. 심혈관 치료제로서 오메가-3에 대한 의견을 듣고 싶다. 

김중선: 저는 오메가-3를 중성지방을 낮추는 목적으로 주로 사용한다. 이번 강연을 통해 중성지방 강하 효과뿐만 아니라 오메가-3의 다면적 효과를 알게 되어 유익한 시간이었다. 오메가-3에 혜택이 있는 환자군에 대해 논의해보고 싶다. 또한 중성지방은 LDL-C보다 식이 등 생활습관에 영향을 많이 받고, 정확한 측정도 어려운 편인데, 중성지방 강하 전략에 대해서도 의견을 듣고 싶다.

최윤석: 심혈관 사건, 심부전 환자에게는 중성지방의 조절 또한 중요한 과제이다. 제 경우에는 이런 환자군에서 중성지방 조절 목적으로 오메가-3를 처방한다. 심혈관 사건 및 합병증은 없었으나 중성지방 수치가 심하게 올라간 환자군은 fibrate 계열을 처방하는 편이다. 개인적으로 심근경색 등 심혈관 사건을 겪은 환자에게는 오메가-3를 처방하는 것이 좀 더 유효성이 있다고 생각이 들어서, 심혈관 사건 발생 유무를 약물 처방의 기준으로 삼고 있다.

임상현: 2011년 JACC에 발표된 메타분석 연구 논문으로 기억된다. 중성지방 수치의 높낮이를 떠나서 오메가-3가 가지고 있는 다면적 효과를 염두에 두고 심근경색 환자에게 오메가-3를 투약했던 연구였다. 오메가-3의 가장 큰 장점 중 하나가 환자가 오메가-3의 유효성에 대해 잘 알고 있는 경우가 많다. 오메가-3를 의약적 목적으로 사용할 경우 고순도로 정제되고 함량이 정확한 의약품용 제품을 사용할 것을 권고하고 있다. 시중의 건강기능식품과는 차별되어야 한다고 본다. 중성지방 감소 이외에 오메가-3의 효과가 발현되기 까지는 일정 시간이 소요되는 것으로 보인다. 또한 심혈관 사망률 개선, 내피세포기능 개선 등은 오메가-3를 약 4g/day 꾸준히 복용할 때 얻을 수 있는 효과이다. 개인적으로 비만인 심부전 환자의 이상지질혈증 치료에 오메가-3를 유용하게 사용할 수 있을 것 같다.  

나진오: 최근 경향은 심혈관 위험요소가 많은 환자일수록 스타틴을 필수로 투여해야 한다는 것이다. 오메가-3도 이와 비슷한 경향을 보인다고 생각한다. 위험요소를 많이 가진 환자에게 오메가-3를 처방하는 것을 고려해 보고자 한다.

김중선: 중성지방이 높고, HDL-C가 낮은 환자에게 오메가-3가 유용하게 사용될 수 있다. 이러한 관점에서 당뇨병 환자에게 오메가-3를 투여하는 것이 도움이 된다고 생각된다. 관상동맥 석회화가 진행된 환자에게 오메가-3를 투약한 연구 결과가 흥미로웠다. 실제로 관상동맥 석회화가 진행된 환자에게 추가로 사용할 수 있는 약물, 치료가 많지 않다. 만약에 당뇨병 환자가 관상동맥 석회화가 진행된 상태이고, 중성지방이 높으며 HDL-C가 저하되어 있다면, 상대적으로 안전하게 사용할 수 있는 오메가-3 투약을 고려해 볼 것 같다.

이성윤: 혈관 석회화의 병태생리학적 기전이 매우 복잡한 것 같다. 혈관의 내층(intima)의 석회화는 반복적인 plaque의 형성이 원인이 되는 것 같다. 중층(media)의 석회화는 plaque의 형성과는 별개로 중층에 칼슘이 침착됨에 따라 발생하는 것으로 생각된다. 특히 투석 환자에서 두드러진다. 먼저 관상동맥 석회화의 정의를 분명하게 하는 것이 중요할 것 같다. 코코넛 오일의 경우 석회화를 많이 일으키는 것으로 알려져 있다. 고령, 말기 신부전 환자에게 오메가-3가 도움이 될 수 있을 것 같다. 개인적으로 생활습관 개선과 함께 fibrate 제제를 투약하였으나 목표에 도달하지 못한 환자에게 오메가-3를 투여한다. 오메가-3 3g/day를 처방하려고 노력하지만, 환자의 복약순응도에 따라 3g/day가 부담스러울 때가 있다. 그런 경우는 2g/day로 처방하기도 한다. 용량을 잘 조절하는 것이 중요할 것 같다.

편욱범: 관상동맥 석회화 강연에 대해 부연하자면, 오메가-3 투여 시 혈관 석회화가 가역적으로 회복된다기 보다는, 오메가-3의 섭취가 많았던 군에서 관상동맥 석회회로 진행될 확률이 적었다고 해석해야 한다. 중성지방을 낮췄을 때 관상동맥 심질환 위험을 낮출 수 있다는 연구 자료가 아직 명확하지 않다. 오메가-3의 효과와 관련해서 EPA/DHA의 비율도 중요하다고 본다. EPA의 비율을 높인 오메가-3 제품이 개발되어도 좋을 것 같다.

좌장(박창규): 오메가-3의 관상동맥석회화 및 혈압 개선 효과, 중성지방 감소 효과를 중심으로 이상지질혈증 치료 전략을 논의하고, 연구 자료를 공유하는 시간을 마련하였다. 오늘 논의된 내용들이 실제 임상에서 도움이 되길 바라면서 마치도록 하겠다.

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