수술 후 발생하는 유착은 여러 가지 문제를 야기할 수 있기에 이를 방지하기 위한 다양한 노력들이 이뤄지고 있다. 효과적인 유착 방지를 위해서는 수술 부위에 정확히 투여할 수 있어야 하고, 체내에 이물질로 장기간 남아 있어서는 안 된다.

Poloxamer 성분을 가지는 Poloxamer는 이와 같은 조건을 갖춘 온도 감응형 sol-gel 제형으로 최근 주목 받고 있다. 기존 유착 방지제와 차별화되는 Poloxamer의 특징 및 관련 연구를 살펴보고, 정형외과 영역에서 어떻게 활용할 수 있을지 논의해보았다. 한편 정형외과 영역에서 통증 조절을 위해 주로 사용되는 NSAIDs는 위장관 부작용을 초래해 충분한 치료 효과를 보지 못할 수 있다. 이를 예방하기 위해 PPI 제제가 주로 사용되는데, 그 중 가장 강력하다고 알려진 esomeprazole의 특징 및 관련 연구를 살펴보고 실제 임상에서의 사용 현황에 대해 논의해 보았다(편집자 주).

좌장: 김영창 교수(해운대 백병원)
연자: 문상원 교수(해운대 백병원), 정동우 과장(효성시티병원)
패널: 김성수, 김지완, 김영복, 이상진, 최병완, 최홍준, 방진영, 김재현(해운대 백병원), 김동수(중앙U병원)

효과적인 유착 방지제로서의 Poloxamer -문상원 교수(해운대백병원)
유착의 병태생리
유착(adhesion)은 정상적으로는 분리되어 있는 표면이 섬유소결합(fibrin band)에 의

해서 붙어있는 상태를 의미한다. 대부분의 유착은 임상적으로 합병증을 유발하지 않고, 보호막의 역할을 하며 사강 및 출혈의 감소도 기대할 수도 있다. 그러나 경우에 따라서는 불임, 만성 골반통증, 소장폐색으로 인한 추가적인 수술, 관절유착으로 인한 경직이나 운동제한 등이 나타날 수 있다.

정상 조직과는 달리 손상된 조직은 다양한 사이토카인이 분비되어 혈관 투과성 증가, 염증 삼출물 증가 및 섬유모세포(fibroblast)의 증식을 유도함으로써 치유가 진행된다. 완전히 치유된 조직은 섬유소 분해 작용(fibrinolytic activity)을 통해 정상 조직과 유사한 형태로 회복되는 반면, 염증반응이 과하거나 섬유소 분해 작용이 감소하는 경우에는 섬유소가 침착해 섬유소 결합이 생긴다. 이에 더해 섬유모세포가 증식하고 신생혈관이 만들어지면서 결국 유착이 발생하게 된다. 이러한 과정은 보통 수술 후 5~7일 이내에 나타난다.

유착 방지를 위한 노력
수술 중 유착을 유발하는 요인으로는 물리적 손상, 이물질, 불완전한 지혈, 허혈, 봉합 등이 있다. 이러한 요인들을 최소화하기 위해, 조직 손상의 방지, 완벽한 지혈, 괴사조직 및 혈병(blood clot)의 제거, 이물 반응 및 감염의 최소화 등이 요구된다. 하지만 그럼에도 완벽히 방지할 수는 없어 유착을 방지하는 예방 수단으로써 섬유소 용해제(fibrinolytic agent), 항응고제, 항생제, 항염증제, 물리적 분리, 외인성 및 내인성 방지막 등이 사용되고 있다.

물리적 분리에 사용되는 약제로는 dextran, silicone, povidine, 정질용액(crystalloid solution) 등이 있다. 내인성 방지막으로는 그물막이나 복막 이식, 방관판(bladder flap), 태아막(fetal membrane) 등의 활용이 가능하며 외인성 방지막으로는 현재 HA(sodium hyaluronic acid), 여러 종류의 cellulose, poloxamer, alginate 등의 유착 방지제가 개발되어 주목 받고 있다.

Poloxamer와 임상 연구 리뷰
이상적인 유착 방지제의 조건으로 인체에 무해함, 효과적인 작용, 용이한 흡수, 조직 치유의 보장, 염증을 유발하지 않음, 경제성 등을 들 수 있다. Poloxamer는 poloxamer를 주성분으로 가지며 gelatin과 chitosan도 첨가되어 있다. Poloxamer는 생체에 적합하고 손상된 막을 따라 잘 부착하며 기능부전적인 염증이나 혈전증을 방지하여 혈류를 회복시키기 때문에 허혈에 의한 손상을 예방하여 최근 각광 받고 있는 성분이다. 또한 기존의 용액, 또는 젤 형의 유착 방지제들과 비교했을 때, 탁월한 온도 감응성을 나타낸다. 즉 상온에서는 용액으로 주입이 용이하고 도포부위에서는 젤 형으로 방지막 역할을 수행한다(그림 1). 한편 chitosan 성분은 항균성을 갖는데, 대조군과 비교했을 때, E.coli에 대해서는 90%, MRSA(methicillin resistant staphylococcus aureus)에 대해서는 75% 이상의 항균성이 있는 것으로 확인된 바 있다.

쥐를 대상으로 한 동물실험에서 타사 제품과 비교했을 때, 대조군의 유착등급은 0.8, Poloxamer군은 0.6으로 유의하게 유착이 적었다. 서울대학교에서 토끼를 대상으로 척추궁절제술(laminectomy)을 시행했을 때, 유착 등급이 0인 비율은 Poloxamer군에서 50%로, 타사제품의 10%에 비해 월등히 높았다.

인간을 대상으로 한 연구에서도 경막 외 반흔등급을 통해 유착 정도를 평가했을 때 Poloxamer의 평균 유착등급은 1.52, 타사 제품은 1.59로 유의한 차이를 보였다. 다른 연구에서는 수술 전과 수술 후 6주째 척추질환, 특히 요통 환자의 일상 생활에 대한 환자 평가 설문지인 ODI(Oswestry Disability Index)와 VAS(Visual Analog Scale) 점수를 비교했을 때, Poloxamer군의 개선율은 36.21%로 타사 제품 군의 24.63%에 비해서 우수했고, VAS의 개선율 또한 각각 55.81%, 45.87%로 Poloxamer군에서 우수한 것으로 나타나 환자의 주관적인 평가 및 만족도에 있어서도 우월함을 알 수 있다.

어깨 수술에서 유착 방지제의 효과
회전근개 파열 봉합수술 이후에 유착 방지제인 HA/CMC를 주사한 군과 비 주사한 군 각각 40례를 대상으로 국내 연구가 진행된 바 있다. 2주째에 전굴(forward flexion) 회복에 차이를 보였으나 6개월에는 차이가 없었다. VAS, 내회전, 외회전 등은 두 군간 차이가 없었다. 즉 유착 방지제 사용 시 부작용 없이 빠른 회복이 가능하지만 장기간의 회복에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다. 하지만 Poloxamer는 동물 및 임상 시험에서 타사 제품에 비해 우월한 효과를 보였기 때문에 이 연구의 결과보다 더 우수할 것으로 예상된다(Clinics in orthopedic surgery 2011;3:55-61).

결론
수술 이후의 유착은 긍정적인 예후에 악영향을 준다. 따라서 유착의 병태생리를 정확히 이해하고, 적절한 수술원칙과 기법을 적용함으로써 이를 방지하기 위한 노력이 필요하다. 현재까지 알려진 수준에서 Poloxamer와 같은 유착 방지제를 적절히 사용한다면 도움이 될 것으로 보인다.

Discussion I

좌장(김영창): 현재 정형외과에서 Poloxamer의 적응증은 무엇인가?

김지완: 가이드라인에 따르면 주로 척추수술에 사용한다. 심사과에서 나머지 경우는 인정 비급여 임에도 불구하고 사용을 권고하고 있지 않다. 주로 산부인과에서 많이 사용한다. 산부인과, 비뇨기과 수술과 정형외과 수술은 접근하는 방법이 동일한데 그 이유는 알 수 없다.

학술부: 최근 보건복지부에 질의해 유권해석을 받은 내용이 있다. 식약처에서 허가 받은 적응증은 ‘주로 척추수술 후의 유착방지’다. Poloxamer를 비급여 품목으로 척추수술 외의 사용목적으로 환자에게 동의를 구하고 사용한 후에 청구했을 때, 법적으로 문제가 되는가? 또 4월 1일부터 유착 방지제는 급여와 비급여 2가지로 구분이 되었는데, 견관절 등 어떤 제품도 사용목적을 가지고 있지 않은 영역에서 Poloxamer를 사용했을 때 법적으로 문제가 되는가? 현재 국내에 출시된 유착방지제 중 척추수술 이외의 정형외과 영역을 사용 목적으로 하는 제제는 하나도 없는 실정이다.

이에 대해 보건복지부는 현재 Poloxamer는 척추의 경막 외 유착 방지제로써 비급여 품목으로 유지되고 있으므로 허가사항에 따라 비급여로 사용할 수 있다고 답변했다. Poloxamer는 주로 척추 수술 후 사용하는 유착방지제인데, ‘주로'라는 단어는 척추 수술 이외에도 가능하며 의료진의 판단 하에 현재까지 사용해 왔다는 것을 의미한다. 의료법에 따르면 면허를 소지한 의료인이 시행하는 처방, 투약, 의료기기의 사용 및 기술의 시행을 일일이 규정하지는 않고 있다. 그러므로 의료진의 판단 하에 충분히 사용이 가능하다는 것이 공식 질의에 대한 답변이며, 작년에도 동일한 답변을 얻었다.

학술부: 보건복지부의 유권해석을 바탕으로 심평원에 질의하면 명확한 답변을 주지 않고, 허가 사항 내에서 사용하라는 대답을 반복한다.

김성수: 현재 인정 비급여지만, 비인정으로 사용하는 경우에는 환급해야 한다.

이상진: 심사과에서 문제가 될 수도 있으므로 사용하지 않는 것이 좋다고 말한다. 그 입장과 관계없이 제 수술은 정형외과 수술이지만 산부인과나 비뇨기과 수술과 비슷하게 복강을 개복하기 때문이다. 이 경우 사용이 가능한지 문의했을 때에도 시원하게 답을 하지 못했다. 복부 수술은 보험이 적용되는 유착 방지제가 존재하지만 정형외과에 해당되지는 않는다. 현재는 임시적으로 Poloxamer를 사용하고 있는데 이에 대한 답변이 가능한가?

김지완: 아마 심평원에서도 답변을 못할 것이라고 생각한다.

학술부: 정형외과 수술이 산부인과 수술과 유사한지에 대한 규정 자체가 전무하기 때문에 그러한 규정을 만드는 것은 불가능하다. 하지만 심평원의 상위기관인 보건복지부에서 유권해석을 받았기 때문에 사용이 가능하다고 생각한다.

김성수: 골반강 내 수술에서는 어떻게 사용하는가?

최병완: 복벽을 봉합하기 전에 복막강 쪽에 도포한다.

김성수: 보통 후복막강 쪽으로 접근하는데, 복막강 쪽에 도포하는가?

최병완 여성의 경우 제왕절개술을 할 가능성이 높다. 유착이 존재하면 추후에 큰 문제가 될 수 있기 때문이다.

좌장(김영창): 복막과 복벽이 유착을 방지하는데, 우리도 사용이 가능한가?

김영복: 충분히 사용이 가능하나 흔히 시행하는 수술이 아니고, 잘 사용하지 않기 때문에 적응증에서 언급이 없는 실정이다.

좌장(김영창): 아마 사용 후 삭감으로, 사유서를 제출하면 인정하겠다고 답변을 보낼 가능성이 크다.

김성수: 건초(tendon sheath)가 개방되면 인대 위에 도포하는가 아니면 건초 안에 도포하는가?

최홍준: 용량은 충분해서 겉과 안 모두에 도포한다. 하지만 건초 안은 공간이 크지 않기 때문에 주로 건초 위에 도포한다. 건초와 피하조직의 유착도 방지할 수 있기 때문에 의미가 있다.

NSAIDs 관련 위궤양과 PPI의 적용 -정동우 과장(효성시티병원)

관절염 증상을 조절하는데 있어 비스테로이드성 항염증제(Non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)는 가장 중요한 약제로 사용되고 있다. NSAIDs는 또한 관절염 뿐 아니라 정형외과 영역 전반에 걸쳐 통증관리에 가장 많이 사용하는 약제 중 하나이다. 그 종류 또한 매우 다양하여, acetaminophen부터 시작해 ibuprofen, 선택적 COX-2 억제제에 이르기까지 꾸준한 발전이 이루어지고 있다.

NSAIDs의 작용기전 및 위장관 부작용
Arachidonic acid는 COX-1/2에 의해 분해되어 작용한다. COX-1 경로에 의해 생성된 PG (prostaglandin)는 위 점액물질의 분비를 촉진해 점막을 보호하는 역할을 하며 TX(thromboxane)는 혈소판의 응집을 유발한다. 한편 COX-2 경로에서는 PG가 분비되어 통증, 염증, 및 발열 등 여러 문제를 야기시키는데, 이러한 COX-1/2의 작용을 억제하는 것이 NSAIDs이다. 과거부터 많이 사용되어 온 비선택적 NSAIDs는 COX-1/2를 모두 억제하기에 위장관계 및 혈소판에도 모두 영향을 미친다.

정형외과 영역에서는 염증 및 통증의 억제에 관심을 두므로 선택적 COX-2 억제제가 유용하게 사용되고 있으나 COX-2 선택적이라도 COX-1에도 일부 영향을 미치므로 부작용을 간과해서는 안 된다. NSAIDs와 관련된 위장관 부작용으로는 소화성궤양, 위장출혈, 소화불량, 구역, 복통 등이 대표적이며, 장기복용 시 증상이 없더라도 40~60%의 환자에서 위에 병변이 관찰된다. 실제 내시경을 시행했을 때 10~20%에서 위궤양을 보이고 있었다(Clin N Am 1996;6:489-504). 결과적으로 지속적인 NSAIDs의 사용은 약물 순응도가 감소하여 기대하는 치료 효과를 얻지 못할 수 있다.

NSAIDs 관련 궤양의 치료 가이드라인
ACG(American College of Gastroenterology) 가이드라인에서는 NSAIDs 유발 궤양을 예방을 위해 양성자 펌프 억제제(Proton Pump Inhibitor, PPI) 또는 misoprostol을 사용할 수 있다고 권고하고 있다. 이때 misoprostol은 부작용이 많아서 거의 사용하지 않으므로 가장 기본적으로 사용할 수 있는 조합은 NSAIDs와 PPI다.

실제 임상에서 젊은 환자가 내원했을 때 일반적으로 처방하는 조합은 NSAIDs와 H2 수용체 길항제(H2-Receptor Antagonist, H2RA)지만, 심혈관이나 위장관 위험이 있는 환자들에서 H2RA는 기능이 감소하기 때문에 PPI가 권장되고 있다. 한편 위장관 위험이 높은 환자에서는 NSAIDs 자체의 위험성으로 인해 선택적 COX-2 억제제가 권장되며, 심혈관 위험이 높은 환자에서는 naproxen 계열의 NSAIDs가 권장된다(Am J Gastroenterol 2009;104:728-38). 또한 국내에서는 H2RA는 위산 분비를 억제할 수 있지만, NSAIDs 관련 소화성 궤양에는 위장관 보호 효과를 기대하기 힘들며 오히려 증상을 감추어 합병증을 증가시킬 수 있어 PPI를 권고하고 있다(대한소화기학회지 2009;54:309-17).

NSAIDs 관련 위궤양의 예방 및 치료에서 Esomeprazole의 효과
PPI는 위의 벽세포(parietal cell)에서 위산 분비의 마지막 경로인 양성자 펌프를 억제함으로써 위산분비를 효과적으로 억제한다. 현재까지 출시된 많은 종류의 PPI 중 esomeprazole은 특히 다른 약제들에 비해 효과적이라고 보고되고 있다. 다른 PPI 제제들과 비교했을 때 위 내의 pH가 4 이상 유지되는 시간이 esomeprazole 투여 시 유의하게 길었다(p<0.001, Am J Gastroenterol 2003;98:2616-20). 또한 NSAIDs 유발 위궤양 치료에서 esomeprazole 20 mg 군은 ranitidine 군에 비해서 4주 째에 우월한 치료 효과의 개선을 보였다(p<0.05). 또한 NSAIDs 유형에 따라 비교했을 때도 비선택적, 선택적 NSAIDs 군 모두 ranitidine 군보다 우월한 결과를 나타냈다(각각, p=0.05, p<0.001). 이러한 경향은 8주에도 동일하게 나타났다(Am J Gastroenterol 2005;100:2650-7).

위약군과 esomeprazole 군에서 6개월 째 NSAIDs 관련 위/십이지장 궤양의 빈도는 각각 20.4%, 5.3%로 esomeprazole 군에서 유의하게 낮아(p<0.001), esomeprazole의 궤양 예방 효과도 우월함을 알 수 있다(Am J Gastroenterol 2006;101:701-10) (그림 2).

NSAIDs 연관 상부위장관 증상의 치료
NSAIDs 복용으로 인한 상부 위장관 증상에 있어서도 24일 째 esomeprazole 군은 72%, 위약군은 56%의 호전을 보였다. 일반적으로 소화기계 증상이 반복되면 속쓰림이나 역류 등의 증상이 나타나는데, 2, 4주 째 위약군에 비해 esomeprazole 군에서 증상이 개선되었고, 삶의 질 또한 유의하게 향상되었다(Am J Gastroenterol 2005;100:1028-36).

결론
Esomeprazole은 모든 적응증에서 단기간 및 장기간 사용했을 때 전부 좋은 내약성을 보였다. 또한 다른 약제들과 함께 적용했을 때에도 상호작용이 적었으며 위약군과 비교했을 때 부작용 발생에 유의한 차이가 없었다. 고령 환자, 신부전, 경도 및 중등도의 간부전 환자 등의 특수한 상황에서도 감량이 필요 없다는 장점도 가지고 있다. 결과적으로 esomeprazole은 NSAIDs와 연관된 위장관 부작용을 효과적으로 예방하고 치료하며, 그 내약성도 우수해 안전하게 사용할 수 있는 약제이다.

Discussion II
방진영: PPI는 상대적으로 고가의 약제로 알려져 있다.

학술부: 과거에 비해 많이 저렴해졌다. 보통 H2RA는 bid 용법이기 때문에 6~700원대다.

김동수: PPI는 1일 1회 복용하기 때문에 환자의 부담은 비슷할 것으로 보인다

김성수: Esomeprazole의 효과는 우수한 것 같다. 그러나 PPI를 장기간 사용할 경우 고관절 부작용이 우려된다. 실제 골다공증 약제도 많이 사용하고 있는데, PPI를 함께 사용하는 경우 칼슘을 억제해서 좋지 않다는 논란도 있다.

학술부: 최근에 발표된 자료에서는 PPI와 골다공증이 연관성이 없다고 확인되었다.

김재현: 고위험군에서는 선택적 NSAIDs를 사용하더라도 PPI를 함께 사용하는 것이 좋다는 의견이 많다. Celecoxib을 투여 받고 있는 환자가 소화기계 증상을 호소하는 경우 PPI를 사용해도 보험이 적용되는가?

학술부: 가능하다. 최근에는 NSAIDs와 PPI가 복합된 약제도 출시되어 있다.

좌장(김영창): 기존 유착 방지제와 차별화되는 Poloxamer의 특징 및 관련 연구를 살펴보고, esomeprazole의 특장점에 대해서 알아보는 시간을 가졌다. 오늘 논의된 내용이 실제 임상에서 도움이 되길 바라면서 마치도록 하겠다.