GnRH·FSH·LH의 연쇄적 작용이 주도하는 월경주기
경구피임약, 음성피드백으로 호르몬 억제해 배란 차단
*여포(濾胞, follicle)는 여포액 등의 물질이 있는 여포강을 포함한 공 모양 또는 주머니 모양의 세포 조직이다. 갑상선여포와 여포세포가 대표적이다. 주로 난소의 여포를 가리키는 경우가 많으며, 이를 난소 여포(卵巢 濾胞) 또는 난포(卵胞)라고도 한다.
*황체(corpus luteum)란 배란 후 파열된 여포 내에 남아있던 과립세포들이 분화되어 생성된 지방질이 많은 주머니를 말한다. 황체는 속이 누런 지방으로 채워지게 되면서 명명된 것이다.
*난모세포(oocyte): 다세포 동물의 난자 형성 과정에서, 난원세포의 생장과 생식 세포 분열을 거쳐 만들어진 난자의 전(前) 단계 세포이다.
*난자(ovum): 동물 암컷의 생식세포이다.
*난소(ovary)는 난자를 생성하는 생식 기관으로, 암컷 척추동물에게서 볼 수 있다.
월경주기는 보통 12세 무렵의 초경부터 시작해서, 임신하지 않을 경우 50세 무렵의 폐경기에 이를 때까지 지속됩니다. 월경주기는 월경(menses)이라고 하는 자궁내막의 표피를 질을 통해 내보내는 과정을 포함합니다.
월경주기는 여포기(follicular, preovulatory), 배란기(ovulatory) 및 황체기(luteal, postovulatory)의 세 단계로 나눠집니다. 평균적인 월경주기는 28일이지만, 21일부터 40일까지도 될 수 있습니다. 월경주기 동안 한 개의 난자를 성숙시켜서 배란을 합니다.
1) 월경주기 menstrual cycle
월경주기는 시상하부, 뇌하수체 전엽 및 난소(HPG axis, Hypothalamic?pituitary?gonadal axis)의 호르몬관계의 영향을 받습니다.
Epinephrine, norepinephrine에 반응하여 시상하부는 성선자극호르몬분비호르몬(GnRH, Gonadotropin releasing hormone)을 60~90분마다 박동성으로 분비합니다. 분비된 GnRH는 뇌하수체 전엽을 자극하여 난포 자극호르몬(FSH, follicle stimulating hormone)과 황체화 호르몬(LH, luteinizing hormone)을 분비합니다.
이 두 호르몬 FSH와 LH는 난소의 여포를 자극하여서 estradiol, androgen, progesterone 및 inhibin, activin(inhibin, activin은 단백질복합체로 월경주기 및 인체의 대사에 많은 관여를 한다)을 생성하고, 난자를 배출한 여포 즉 황체는 estrogen, androgen, progesterone을 합성합니다.
① 여포기(follicular pharse)
월경 첫째날을 월경주기의 1일이라고 하고 여포기의 시작으로 합니다. 월경주기의 첫 4일간은 FSH의 농도가 상승하고 몇 개의 난포가 자극을 받게 됩니다. 5~7일 사이에 그 중 하나는 우성 난포가 됩니다. 우성난포는 estradiol과 inhibin을 분비합니다.
우성난포는 inhibin의 분비를 증가시켜 negative feedback을 통해서 뇌하수체 전엽에서 분비하는 FSH를 억제하고(시상하부에서 분비하는 GnRH는 억제하지 않습니다), FSH의 분비 억제로 나머지 난포의 성숙이 억제되면서 하나의 우성난포만이 배란을 준비하게 됩니다. Estradiol은 이전 주기의 월경을 멈추게 하고, 자궁내막을 두텁게 하여 배아의 착상을 돕습니다.
Estrogen은 얇고 물 같은 자궁경부 점액량을 증가시켜서, 수정 시 정자의 이동을 돕습니다. FSH는 여포 내의 aromatase(androgen이 estrogen으로 전환하는 효소)의 양을 증가시킵니다. 만약 여포 내 aromatase가 충분하지 못하면 androgen이 축적되어 여포는 생존하지 못합니다. 즉, FSH의 자극을 받은 여포가 가장 낮은 androgen/estrogen비율을 가지게 됩니다.
② 배란(ovulatory)
여포기에서 estradiol은 LH의 분비를 억제합니다. 난자가 성숙단계에 들고, 일정 시간이상 estradiol의 농도가 상승된 채로 있게 되면(적어도 50시간 이상, 농도 200pg 이상) estradiol의 효과가 반전이 되면서 LH 분비가 폭증하게 됩니다.
LH의 폭증은 estradiol의 최고농도 24~48시간 이내, LH 절정의 10~16시간 후에 배란이 일어납니다. 이렇게 폭증된 LH는 여포의 성숙과 배란의 마지막 단계, 여포의 파열 및 난모세포의 방출을 촉진하게 됩니다. LH의 폭증은 월경주기 12일째에 나타나며 48시간정도 지속이 됩니다(LH의 측정은 현재 시행되는 배란 예측인자이다).
Estradiol과 LH의 폭증은 현재 정확한 기전을 알 수 없으나, 동물에서 GnRH의 폭증이 먼저 일어나고 LH의 폭증이 나타납니다. estradiol은 시상하부에 그 작용이 나타나는 것으로 추측이 됩니다. 시상하부에는 estradiol α receptor는 negative feedback을 통해서 LH의 분비를 억제하고 estradiol β receptor는 positive feedback을 통해서 LH의 분비를 촉진하는 것으로 보고 있습니다.
③ 황체기(luteal phase)
배란이 일어난 후 남은 성숙난포는 FSH와 LH의 자극을 받아 황체(corpus luteum)가 됩니다. 황체는 배란이후 일정 기간 동안 크기가 커지며 호르몬 분비가 변화하게 됩니다.
황체는 androgen, estrogen, progesterone을 합성하고 황체에서 생성된 호르몬은 negative feedback으로 FSH와 LH를 억제하여 새로운 여포의 생성을 억제합니다. FSH와 LH의 감소가 일어나면서 황체(9~11일 유지) 또한 위축이 되고 progesterone 농도가 떨어지면서 자궁내막이 탈락하고(월경) 새로운 월경주기가 시작하게 됩니다.
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Progesterone은 착상된 배아의 지지 및 임신의 유지에 필요한 자궁 내막의 선(lining)을 유지하는데 도움을 줍니다. 또한 여성의 기초체온을 올리는 작용도 가지고 있습니다. 만약 임신을 하게 되면 인간 융모성 성선자극호르몬(hCG, Human chorionic gonadotropin 임신여부 테스트에 이용)이 분비되면서 황체의 퇴화를 억제하면서 estrogen과 progesterone을 분비하여 태반이 제 역할을 할 때까지 임신을 지속시키는 역할을 합니다.
2) 경구피임약 oral contraceptive
경구피임약은 인체의 호르몬 분비에 영향을 주어서 난포의 성숙 및 배란을 차단하여 피임효과를 나타나게 합니다. 현재 사용되는 경구피임약은 ethinyl estradiol(합성에스트로겐)과 progestin(합성프로게스테론)을 사용합니다.
Ethinyl estradiol은 negative feedback을 통해서 FSH를 억제하여 우성난포의 생성을 억제합니다. FSH의 분비 억제는 여포에서 생성되는 estradiol이 억제되고, estradiol이 고농도(200pg 이상)가 되지 못함으로 인해서 LH의 급격한 분비가 이루어지지 못합니다. LH의 급격한 분비가 이루어지지 못하면서 배란 또한 억제됩니다.
Progestin 또한 negative feedback을 통해서 LH의 폭증을 억제합니다. 즉, ethinyl estradiol이 우성난포의 생성을 억제하고, 혹시 우성난포의 생성을 억제하지 못한다고 하더라도 ethinyl estradiol과 progestin 작용으로 배란을 차단하게 됩니다.
또, progestin은 자궁경부 점액을 끈끈하게 하고 자궁내막을 위축시켜서 수정란 생성 및 착상을 방해함으로써 피임효과를 가지고 있습니다.
① ethinyl estradiol
Ethinyl estradiol(17α-ethinyl estradiol)은 인체의 주요 내인성 estrogen인 17β-estradiol에서 유도된 화합물입니다. 17β-estradiol은 흡수가 빠르고, 간에서 신속하게 비활성화 되어 의약품으로 사용이 어렵지만 ethinyl estradiol은 경구 투여로 estrogen 활성을 가지고 있어서 피임 및 의약품으로 사용이 됩니다.
Ehinyl estradiol은 소장에서 흡수가 되며 2시간 후에 최고 농도를 보입니다. Cytochrome P450 3A4를 포함해서 간에서 대사를 받게 되고 ethinyl estradiol 및 그 대사산물은 담즙을 통해서 배설이 됩니다. 배설된 ethinyl estradiol은 장간순환(enterohepatic circulation)의 영향으로 수 시간 후에 2차 최고 농도를 보이게 됩니다.
② progestin
Progestin은 합성프로게스테론으로 progesterone과 비슷한 효과를 가지고 있습니다. Progestin의 가장 일반적인 2가지 용도는 피임 및 호르몬대체요법(estrogen) 사용 시 자궁내막증식증의 방지입니다. 또, progestin은 2차성 무월경, 비정상적 자궁출혈, 자궁내막증 및 자궁내막암, 유방암 등에 사용되며 성범죄자의 화학적 거세에도 사용이 됩니다.
우리나라에서 경구용 피임약으로 사용되는 progestin은 [표 2]와 같이 구분이 됩니다.
Progestin은 프로게스테론성 활성이 다양하고, 각각의 제제에 따라서 다른 에스트로겐, 안드로겐 효과를 가지고 있습니다.
Cyproterone acetate는 androgen receptor를 길항합니다. 따라서 androgen과 관련된 지루성 피부염, 여드름, 다모증, 안드로겐성 탈모 등에 사용이 되고, androgen 활성의 억제로 성욕감퇴도 나타날 수 있습니다.
2세대 및 3세대 progestin은 testosterone으로부터 유도되어서 androgen 효능을 가지고 있습니다. 3세대 progestin(desogestrel, gestodene)은 2세대 progestin(levonorgestrel)보다 같은 용량에선 androgen 활성이 낮습니다. 또 3세대 progestin은 estrogen 효능이 없고, androgen 작용이 약하고, 강력한 progesterone제제로 경증의 여드름 치료에도 사용이 됩니다.
Drospirenone은 anti-mineralocorticoid 효능을 가지고 있어서 다른 경구피임약에 비해서 체중증가가 적게 나타납니다.
참고문헌
파마코세라피 임상약학백과사전, 조윤커뮤니케이션
24시 약사, 조윤커뮤니케이션
위키피디아 검색 ; menstrual cycle, 월경주기, ethinyl estradiol, progestin
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