스테로이드호르몬 종류에 따른 수용체 가져
매일 수 시간동안 유전자 발현 변화 나타나
스테로이드호르몬수용체(SHR)
1) 스테로이드호르몬 작용(nuclear receptor typeⅠ)
스테로이드호르몬은 지용성으로 세포막을 통과하여서 세포질(cytosol)에 존재하는 스테로이드호르몬수용체(steroid hormone receptor: SHR)에 반응을 합니다.
SHR은 핵수용체(nuclear receptor, NR)이며 유전자전사 인자를 가지고 있습니다. 호르몬과 결합한 SHR은 핵(nucleus)으로 이동을 하여서 그 작용이 나타납니다. SHR의 세포핵으로 이동은 hinge region(SHR의 구조 중 일부)에 있는 nuclear localization signal(NLS)에 의해서 촉진이 됩니다. Hinge region은 호르몬이 결합하기 전까지 heat shock protein(HSP)과 결합을 하고 있습니다. SHR과 스테로이드호르몬이 결합을 하면 HSP가 분리되고 SHR/hormone 복합체는 유전자 전사를 위한 준비를 하게 됩니다.
SHR/hormone 복합체 2개가 결합을 하여서 dimer(NR dimer, <그림 1> 참조)를 형성하고(dimerization) 핵으로 이동(translocation)하여서 DNA의 특정 염기 서열(이곳을 HRE: hormone response element라고 합니다)에 결합을 합니다.
SHR/호르몬/DNA 복합체는 RNA polymerase를 통해서 mRNA를 만들고 mRNA는 ribosome을 통해서 단백질(효소포함)을 만듭니다. 이러한 일련의 과정(유전자 전사 gene expression)을 통해서 세포기능을 변화시킵니다.
2) 핵수용체(NR, nuclear receptor)의 구조
대부분의 핵수용체는 분자량 50,000~100,000 daltons입니다. 핵수용체는 N-terminal domain, DNA binding domain(DBD), ligand binding domain(LBD), C-terminal domain으로 이루어진 4개의 공통적인 domain구조를 가지고 있습니다(<그림 2> 참조).
① (A/B) N-terminal domain
N-terminal domain은 activation function-1(AF-1)을 가지고 있으며 ligand결합 없이 독립적으로 활성을 가지고 있습니다. 그 기능이 매우 약하지만 ligand binding domain(LBD)에 있는 activation function-2(AF-2)의 시너지효과를 가지고 있습니다.
② (C) DNA binding domain(DBD)
DBD는 SHR의 대부분이 비슷한 구조를 가지고 있으며, hormone response element(HRE)라 불리는 특정 DNA 서열에 결합을 합니다. 2개의 Zinc finger를 가지고 있습니다.
Zinc finger는 다른 metal ion(Fe 등)과 결합하지 않고 오로지 Zn만 결합을 합니다. Zn은 단백질 구조에서 cysteine, histidine과 다양한 형태로 배합되며 DBD구조를 형성합니다.
③ (D) Hinge region
DBD와 LBD사이에 존재합니다. 하나의 수용체가 여러 개의 HRE에 영향을 줄 수 있게 합니다. 또한 nuclear localization signal(NLS)이 존재합니다.
④ (E) Ligand binding domain(LBD)
Ligand는 수용체에 결합하는 물질을 말합니다. 핵수용체의 ligand로 호르몬(steroid hormone, thyroid hormone)과 지용성 물질(fatty acid, retinoic acid, vitamin D 등)이 결합을 합니다. LBD는 다양한 구조로 존재하며 coactivator와 corepressor 단백질이 결합을 하고 있어서 유전자 전사를 조절합니다. 또한 activation function-2(AF-2)가 존재하며 ligand가 결합을 하면 AF-2의 활성이 나타납니다.
⑤ (F) C-terminal
C-terminal은 LBD 끝에 존재하며, 다양한 아미노산 서열을 가지고 있습니다.
핵수용체는 다양한 기능을 가진 단백질입니다. Ligand(steroid & thyroid hormone과 다른 분자)의 신호를 통해서 유전자 전사(gene expression)를 상향 또는 하향 조정합니다. 특정 유전자의 조정을 통해서 성장, 항상성, 대사 등을 조절합니다.
3) SHR의 agonist와 antagonist
SHR(steroid hormone receptor)은 nuclear receptor subfamily 3(estrogen receptor-like)로서 steroid hormone의 종류에 따라 다른 수용체를 가지고 있습니다(<표 1> 참조).
SHR은 기본적으로 steroid hormone의 작용을 받아서 매일 수 시간 동안 유전자 발현의 변화를 가져옵니다. 또한, SHR의 ligand는 다양한 화학적 구조물(의약품, 환경호르몬 등)에 의해서도 다양한 변화 및 효과가 나타납니다.
GR(glucocorticoid receptor)의 agonist인 dexamethasone은 GR에 작용, 유전자 전사를 촉진하여 lipocortin과 그와 관련된 단백질 합성을 증가시킵니다. Lipocortin은 phospholipase A2를 억제합니다. Phospholipase A2를 억제함으로써 세포막에서 arachidonic acid 전환이 억제되면서 면역 반응을 억제합니다(항염증반응).
GR의 antagonist로 ketoconazole과 mifepristone(낙태 및 응급피임에 사용)이 있습니다.
Mineralcorticoid receptor(MR)는 aldosterone의 작용으로 인체 혈액의 양을 조절하고 신장에서 Na+의 재흡수를 하는 역할을 합니다.
Spironolactone은 MR의 대표적인 antagonist로 K+의 배설은 억제하고 Na+의 배설을 촉진합니다.
Tamoxifen(놀바덱스?)은 estrogen receptor(ER)의 antagonist이며 구조적으로 diethylstilbestrol(합성에스로겐)과 관련이 있습니다.
<그림 5>에서 보는 것과 같이 antagonist는 LBD에 결합을 하지만 agonist와는 다른 구조의 변화를 일으켜서 coactivator가 작동을 하지 못합니다. 즉, tamoxifen은 ER에 결합을 하지만 유전자 전사를 하지 못해서 mRNA합성이 일어나지 않아 estrogen 효능이 억제되는 것입니다.
전립선암의 치료에 사용되는 flutamide, nilutamide, bicalutamide는 합성비스테로이드성 항안드로겐약물입니다. 이 약물들은 androgen receptor(AR)에 길항적으로 작용을 하여서 AR의 세포핵으로 이동을 억제합니다. AR의 antagonist로 cimetidine(H2 receptor antagonist), ketoconazole과 progesterone receptor(PR) agonist가 있습니다.
Megesterol acetate(메게이스?)는 progesterone 유도체로 progesterone receptor(PR)에 작용을 합니다. 이전에 전이성 호르몬반응성 유방 및 자궁내막암을 치료하는 데 사용하였으나 현재는 암이나 AIDS 환자의 식욕을 촉진시키는 제제로 사용되고 있습니다.
Megesterol acetate는 PR의 agonist 작용뿐만 아니라 강력한 antigonadotropic 효과를 가지고 있습니다. 그래서 성호르몬(남성, 여성 모두에서)의 감소가 나타납니다. 또한 megesterol acetate는 GR의 agonist로 작용합니다.
장기 투여를 하게 되면 당뇨병의 악화, 쿠싱증후군이 나타날 수 있습니다. 또한 장기 투여 후 중단을 하게 되면 부신기능저하증이 나타날 수도 있습니다.
참고문헌
위키피디아: nuclear receptor, steroid hormone receptor, androgen receptor, estrogen receptor, progesterone receptor, mineralcorticoid receptor, glucocorticoid receptor
리핀코트의 그림으로 보는 약리학, 신일북스, 임동윤 역
핵수용체의 대사 조절, 서울대학교 내과학교실, 이은경, 박영주