4800건 부작용 보고, 요로결석·탈수·피부장애 등 중증 30건
국내서 유일하게 시판 중인 AZ ‘포시가’ 4명으로 가장 많아
일본에서 SGLT-2 억제제를 복용한 환자 10명이 부작용으로 사망한 것으로 나타났다.
일본 아사히신문은 1월 9일 일본에서 SGLT-2 억제제를 복용한 환자 중 3천 700명에게서 4800건의 부작용이 발생했다고 전했다. 이 가운데 요로결석, 탈수증, 피부장애 등의 중증 부작용은 630건이었으며 10명은 사망했다.
사망한 환자는 아스트라제네카의 포시가를 복용한 환자 4명, 아스텔라스의 슈글렛을 복용한 환자 4명, 사노피아벤티스의 애플웨이를 복용한 환자 1명, 다이쇼도야마의 루세피를 복용한 환자 1명 등이다.
일본에서는 작년 4월부터 SGLT-2 억제제의 본격적인 판매가 이뤄지기 시작했고 현재 6개의 제품이 출시돼 당뇨병 환자 10만명 이상이 복용하고 있는 것으로 알려졌다.
고유한 작용기전으로 출시 전부터 주목
SGLT-2 억제제는 신장의 여과 부위인 사구체에서 포도당을 재흡수하는 수용체인 SGLT-2를 선택적으로 억제해 포도당 재흡수를 막고 소변으로 배출시켜 혈당을 낮추고, 체중과 혈압도 감소시키는 당뇨병 신약이다.
기존의 다른 당뇨병 치료제에 적용되지 않은 고유한 작용기전으로, 인슐린과도 독립적으로 작용하기 때문에 어떤 제제와도 병용이 가능해 출시 전부터 의료진의 높은 관심을 받아왔다.
또 일반적인 당뇨약이 체중 증가의 부작용을 동반하는 반면, SGLT-2 억제제는 체중이 감소하고, 감량된 상태가 2년간 유지된다는 임상 결과도 SGLT-2의 성공 가능성을 높게 점치게 했다.
하지만 당시에도 요로감염 상승이나 LDL·HDL 콜레스테롤 증가 등의 문제는 지적된 바 있다. 실제로 아스트라제네카의 포시가는 국내 식약처 허가사항을 살펴보면, 경증의 신장애 환자에 대해서는 용량 조절은 필요하지 않다고 명시돼있다. 다만, 중등증 내지 중증의 신부전 환자에게는 사용이 권장되지 않는다.
PMDA, 중대한 부작용으로 ‘탈수’ 추가
이번 사건으로 일본의약품의료기기종합기구(PMDA)는 1월 9일 SGLT-2 억제제의 ‘사용상의 주의’를 개정했다.
PMDA는 ‘신중 투여’ 항목에 ‘탈수를 일으키기 쉬운 환자(혈당 컨트롤이 매우 불량한 환자, 고령자, 이뇨제 병용 환자 등)’를 추가 기재하였으며 뇌경색을 포함한 혈전, 색전증 등의 발생 사례가 보고됐다는 내용을 추가하도록 했다. 또한 ‘중대한 부작용’ 항목에 ‘탈수’를 추가했다.
PMDA에 따르면 사망 사례가 보고된 성분은 다파글리프로딘 프로피렌 글리콜수화물과 토포글리프로딘 수화물이이다.
다파글리프로딘 프로피렌글리콜 수화물 관련 부작용 사례는 6개가 보고되었는데 이중 인과관계를 부정할 수 없는 증례가 두 가지였으며 하나의 사망 케이스가 보고되었다.
토포글리프로딘 수화물과 관련해서는 9가지 사례가 보고되었고 인관관계가 명확한 사례가 3건이었으며 사망 케이스가 한 건 보고됐다.
이프라글리프로딘 L-프로린으로 보고된 부작용 사례는 26개이며 이 중 인과관계를 부정할 수 없는 증례는 13건이다.
PMDA는 “이프라글리플로진, 다파글리플로진, 프로피렌글리콜수화물, 토포글리프로딘수화물의 탈수 관련의 일본 내 증례와 전문 위원의 의견을 참고 한 조사 결과 개정하는 것이 적절하다고 판단했다”며 “루세오글리프로딘 수화물, 가나글리프로딘 수화물, 엔파글리프로딘에 대해서는 탈수와 관련된 일본 내 증례가 없지만 SGLT-2억제제는 침투압 이뇨작용을 하기 때문에 비슷한 사안이 발현할 수 있다는 전문가의 의견을 참고해 개정하는 것이 적절하다고 판단했다”고 설명했다.
또한 일본당뇨병학회 전문의 위원회는 작년 6월과 8월에 SGLT-2 억제제를 고령자에게 투여하는 것은 신중해야 한다는 의견을 내놓은 바 있다.
식약처, 안전성 서한 배포
이에 따라 국내 식품의약품안전처도 당뇨병치료제인 ‘SGLT-2 억제제’에 대해 국내 의약전문가 등에 안전성 서한을 배포한다고 지난 1월 15일 밝혔다.
식약처는 이번 PMDA의 정보사항에 유의해 처방과 투약, 복약 지도에 나설 것을 국내 의사와 약사 등에게 당부하고, 탈수가 의심되는 경우 적당한 수분을 공급하면서 면밀히 모니터링 할 것을 요청했다.
환자의 경우 고령자와 혈당조절이 어려운 환자, 이뇨제 병용 환자는 해당 의약품 성분에 대해 담당 의사 또는 약사와 사전에 상담할 것을 권고했다.
식약처는 “국내에 허가된 품목에 대해서는 국내외 동향과 부작용 현황 등에 대해 지속적으로 모니터링을 실시하는 등 안전 조치를 취할 계획”이라고 했다.
국내서는 4개 약품 허가, 1개 시판 중
국내에서는 다파글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진, 이프라글리플로진 등의 성분의 SGLT-2 억제제 4종이 허가를 받았고 이중 다파글리플로진(제품명: 포시가) 성분의 제품은 시판 중에 있다. 이들 4개 약품의 국내 허가사항에는 이상반응과 일반적 주의 항목 등에 탈수 관련 이상 사례와 주의사항 등이 포함돼 있다.
특히 아스트라제네카의 포시가의 경우 가장 먼저 출시되어 최근 메트포르민과 초기 병용요법 적응증을 획득했다.
이외에도 한국아스텔라스제약의 이프라글리플로진 성분의 ‘슈글렛’은 지난해 10월 대웅제약과 코프로모션 계약을 맺고 올 상반기 출시를 앞두고 있다. 두 제약사는 종합병원에서는 공동으로, 병의원에서는 대웅제약 단독으로 슈글렛의 영업과 마케팅을 진행할 예정이다.