최근 일본 후생노동성 의약식품국이 ‘의약품·의료기기 등 안전성정보(Pharmaceuticals and Medical Devices Safety Information)’를 통해서 미노사이클린 염산염의 혈관염 부작용에 관해 의약품 첨부문서 개정을 지시했다고 발표했다.

테트라사이클린(tetracycline, TC)계 항생물질인 미노사이클린(minocycline hydrochloride, MINO)의 부작용으로 혈관염, 약제유발성 루프스 등 자기면역성 질환이 알려져 왔다. 이른바 미노사이클린 유발성 혈관염이 그것이다. 혈관염증후군에는 다양한 질환이 포함되지만 그 중 소형혈관염에는 ①ANCA 抗好中球 세포길항체 관련 혈관염과 ②면역복합체성 혈관염 등 두 가지의 서브카테고리로 세분된다.

개정된 내용을 보면 미노마이신정·캅셀·과립·점적정맥주사용 등 미노사이클린 염산염의 중대한 부작용으로 ‘결정성다발동맥염, 현미경적다발혈관염(빈도불명): 결정성다발동맥염, 현미경적다발혈관염이 나타나는 경우가 있으므로 충분히 관찰하고, 발염, 권태감, 체중감소, 관절통, 망상피반, 미비증세 등의 이상이 인지됐을 경우 투여를 중지하고 적절한 조치를 취할 것’이라는 문구가 추가됐다.

후생노동성은 미노사이클린 염산염의 부작용 증례가 쌓여 후생노동성 의약식품국 안전대책과장 통지에 의거해 중대한 부작용으로 주의환기하게 되었다고 개정이유를 설명했다.

후생노동성이 밝힌 증례를 보면, 감염 때문에 미노사이클린 염산염을 투약한 70세 여성에게 혈관염성 뉴로파시가 발증했다.

인공관절 탈구의 원인으로 감염을 의심하고 미노사이클린 염산염을 투여 받은 여성은 투여 5개월 후 수차례의 하혈을 인지해 내시경적 지혈술을 시행했다. 이후 하혈은 회복됐으나 미열이 나타났고 체중이 약 7kg 가량 줄어들었다. 투여 7개월이 지나자 오른손 2~4번째 손가락, 왼손 2~4번째 손가락, 좌하지, 우하지의 순서로 비대칭성으로 마비가 왔으며 결국 보행곤란으로 입원하게 됐다.

투여 8개월 차에는 종합병원에 입원하여 투약을 중지했으며 입원 당시 양측 하치 이하 부위에서 부종, 양측 족관절 종장이 인정됐고 양술관절통을 느꼈다. 염증반응은 CRP:454mg/dL, 적혈구침하는 79.5mm로 수치가 높았다.

이후 환자의 신경증상이 다발성단신경 장애와 모순되지 않는다고 보고 좌비복신경생검을 시행했다. HE 염색에서는 신경 속 주위 및 혈관 주위의 염증세포침윤이 인지되지 않아TDmsl 폐색된 중영상당의 동맥이 관찰됐다. Elastica-van-Gieson 염색에 의해 본동맥의 내판의 파탄을 확인할 수 없었지만 혈관내피의 증생과 교원섬유를 주체로 삼는 조직에 의해서 내강폐색된 영상을 얻을 수 있었고 혈관염의 반한기로서 모순되지 않는다는 소견이었다.

입원 수일 후 발열, 염증반응은 개선됐지만 우하수족, 하지의 마비감이 남아있었다. 이후 메틸프레드니졸론(methylprednisolone acetate) 40mg/일 투여를 개시했고 임상증상이 차츰 개선되어 퇴원했다.

▲ 미노사이클린 국내 주요 판매 제품

<의사 코멘트와 약사의 역할>

■ 미노사이클린 유발성 혈관염

미노사이클린의 부작용으로서는 혈관염, 약제 유발성 루프스, 자기면역성 간염과 같은 자기면역 질환이 알려져 있다. 혈관염은 중형혈관의 PAN(Polyarteritis nodosa)의 보고가 많고 망상피반과 피하결절 등의 피부증상이 인정되는 피부형 PAN의 보고가 많다.

과거의 증례보고에서는 ANCA(anti-neutrophil cytoplastic antibody) 양성례에서도 PAN이라고 기술한 문헌이 보이지만 미노사이클린 유발성 혈관염에서는 전형적인 ANCA 관련 혈관염이 드물다는 견해도 있다.

미노사이클린은 MPD(미에로펠옥시다제)나 치토크롬 P450효소에 의해서 산화대사작용을 받으면서 활성대사물을 생성하는 것으로 시사되고 있다. 이 활성대사물을 MPO 등의 단백질에 결합해서 하프텐화하고 자기면역응답을 일으킬 가능성이 추측되고 있다.

근년 ANCA 관련 혈관염에서는 환자 측의 유전적 배경의 존재가 주목받고 있는데 미노사이클린 유발성 루프스를 발증한 환자 13례 검토에서는 전례에서 HLA(human leukocyte antigen)의 특정 하프로타입(HLA-DR4 또는 HLA-DR2)을 인지함으로써 그 발증에 유전적 배경이 존재할 가능성이 시사되었다.

■ 약사의 유의사항

혈관염을 비롯해 자기면역성 질환은 미노사이클린의 부작용 중에서는 그 빈도가 낮고 증례를 만나기가 드물다. 일반적으로 약제성 혈관염의 증례에서는 약제 투여 기간이 긴 케이스가 많고 미노사이클린의 혈관염도 과거 보고례에서는 9개월에서 최장 68개월까지 이르는 장기투여 케이스가 눈에 띈다.

미노사이클린은 여드름 치료에도 자주 사용되는데 이 경우 투여기간이 평균 3.8년간이라는 조사결과가 있다. 이 같은 증례에서는 약제성혈관염이 발증될 리스크가 있다고 생각해도 무방할 것 같다.

약제유발성 ANCA 관련 혈관염은 1차성의 ANCA 관련 혈관염과 마찬가지로 피부(자반, 홍반, 망상피반), 신장, 눈(홍채염 등), 신경 등 광범위한 장기에서 혈관염이 발병됨으로써 그 진단이 늦어지면 중증인 다장기장애로 진전될 우려가 있다.

그 원인이 되는 약제도 여러 가지이지만 치료경과 중에 발열, 혈뇨 등 혈관염을 의심하게 하는 소견이 발견됐을 경우에는 지체 없이 주치의에게 진찰받도록 약사가 환자를 지도해야 할 것이다.